תחקיר: התרופה לפריון שעלולה לסכן אתכן

כשיעל ויוסי נישאו לפני כשנתיים, יותר מכל דבר אחר בעולם הם רצו ילד. שניהם היו בני 35 ולכן החליטו לנסות להיכנס להריון מיד. אלא שכמעט שנה חלפה וההריון המיוחל לא הגיע. הם פנו למומחה פוריות, שהחל בתהליך של בירור רפואי. הוא ערך להם סדרת בדיקות שכללה את בירור הרמות ההורמונליות וטיב הביוץ של יעל, בדיקות לאיכות הזרע של יוסי, ובהמשך, גם צילום רחם ליעל כדי לשלול מצב של חסימה המונעת הריון. כשכל התשובות חזרו תקינות, הוא הסביר להם שמצבם מוגדר כ”אי פריון בלתי מוסבר” – כלומר, כזה שהבעיה הגורמת לו לא נמצאה בבדיקות המקובלות, והמליץ להם להתחיל מיד בטיפול באיקקלומין, תרופה הורמונלית המעודדת את הביוץ. לדבריו, למרות הביוץ התקין, התרופה תעלה את מספר הזקיקים הבשלים המתפתחים מדי חודש, וכך תגדיל את הסיכוי להריון.

כבר לאחר מחזור הטיפול הראשון החלה יעל להרגיש רע מאוד. ”היו לי בחילות איומות”, היא מספרת, ”הבטן כאבה לי עד כדי כך, שבקושי יכולתי ללכת, שלא לדבר על קיום יחסי מין. הבטן הייתה נפוחה כל כך, שלמרבה האבסורד נראיתי בהריון”. למרות תופעות הלוואי הקשות, המשיכה יעל בטיפול, אבל כשחלפו חמישה חודשים נוספים ושום דבר לא קרה, היא התייאשה. ”אמרתי לרופא שאולי כדאי לנסות משהו אחר, משום שנראה שהתרופה לא מועילה ורק גורמת לי סבל, אבל הוא השיב שבמקרים רבים לוקח זמן עד שהטיפול עוזר, ושעלי להתאזר בסבלנות. הוא המליץ לי להמשיך ליטול את האיקקלומין במשך מחזור או שניים נוספים, ורק אז, אם עדיין לא אכנס להריון, לעבור לשלב הבא בטיפול, שכולל הזרעה בשילוב עם הזרקת הורמונים. אני לא יודעת אם לשמוע בקולו או לפנות למומחה אחר ולבקש שיחליף את הטיפול. ברור שאם הייתי יודעת שהתרופה באמת תעזור לי להרות, הייתי מוכנה להמשיך ולסבול, אבל הבעיה היא שאין כל ביטחון שזה יקרה, ובינתיים, לא רק שאני מרגישה רע, אלא שכל חודש שחולף פועל לרעתי”.

האם התרופה היא שהביאה להריון המיוחל?   

איקקלומין, או בשמה הגנרי קלומיפן ציטראט, היא התרופה הפופולרית בה”א הידיעה לטיפול בבעיות פריון. הפופולריות הרבה שלה נובעת בין היתר מכך שתרופה זו, שנמצאת בשימוש כבר יותר מ־40 שנה במדינות רבות ברחבי העולם, הוכחה כיעילה מאוד בהשריית ביוץ, עלותה נמוכה, היא פשוטה לנטילה (באמצעות טבליות) ומצריכה רק מעקב מועט מצד הרופא.

מאחר שהיא משרה ביוץ, הגיוני מאוד לתת אותה לנשים המתקשות להרות על רקע היעדר ביוץ או מיעוט ביוצים, וזו אכן ההתוויה הרשומה של התרופה: טיפול בנשים עם כשל ביוצי. אלא שמבדיקת מגזין מנטה התברר שהרבה מאוד גינקולוגים בישראל רושמים את התרופה גם לנשים הלוקות באי פריון בלתי מוסבר, מצב המהווה כ־20% מכלל המקרים של אי פריון. למעשה, הטיפול בתרופה נחשב לאחד הטיפולים השכיחים בבעיה זו בארץ ובעולם, וזאת, למרות שמעצם הגדרת הבעיה כאי פריון בלתי מוסבר, משתמע שהביוץ תקין.

לטפל או ללכת הביתה?

האם באמת תרופה זאת יעילה לטיפול במצבים של אי פריון בלתי מוסבר? מחקרים שונים שהשוו בינה לבין תרופות פוריות אחרות מצאו יעילות זהה (ראו תגובת משרד הבריאות בהמשך), אלא שמחקר שהתפרסם באוגוסט 2008 בכתב העת היוקרתי British Medical Journal מטיל בכך ספק גדול מאוד. את המחקר ערך צוות חוקרים מארבעה בתי חולים אוניברסיטאיים באנגליה ובית חולים כללי אחד בסקוטלנד, והשתתפו בו 580 זוגות שסבלו מאי פריון בלתי מוסבר במשך יותר משנתיים. החוקרים ביקשו לבחון את יעילותם של הטיפול באיקקלומין ושל טיפול נפוץ אחר בבעיה זו, הזרעה תוך רחמית ללא תרופות, ולהשוותם ליעילות של שליחת הזוגות הביתה כדי להמשיך ולנסות להרות ללא כל טיפול במשך תקופה מסוימת, תוך מעקב ופיקוח של הרופא על המצב. לצורך השוואה, חולקו הנשים במחקר באופן מקרי לשלוש קבוצות: האחת קיבלה טיפול באיקקלומין, השנייה טופלה בהזרעה תוך רחמית, ואילו קבוצת הנשים השלישית נשלחה הביתה ללא טיפול. קנה המידה העיקרי להצלחה היה לידת תינוק חי.

ממצאי המחקר הראו שבעוד שבקבוצה שלא קיבלה טיפול כלל, 32 זוגות הצליחו להביא לעולם תינוקות, הרי בקבוצה שקיבלה איקקלומין נולדו 26 תינוקות ובקבוצה שעברה הזרעה תוך רחמית נולדו 43 תינוקות. לדברי החוקרים, הממצאים מצביעים על כך שהטיפול באיקקלומין, כמו גם הטיפול בהזרעה תוך רחמית, אינו יעיל יותר מאשר סתם ללכת הביתה ולהמשיך לנסות.

"מסקנת המחקר נכונה ביותר”, אומר ד”ר איליה בר, יו”ר המרכז הרפואי לפוריות (רשת מרכזים פרטית לטיפול באי פוריות). ”ההנחיות למתן איקקלומין הן היעדר ביוץ, כאשר הסיבה לכך היא אי תפקוד תקין של בלוטת יותרת המוח באזור המפריש את ההורמונים שמגרים את השחלות לייצר שקיקים. במצב זה, האיקקלומין, שפעילותו היא השריית ביוץ, באמת יכול לעזור, אבל ברור שאם הוא ניתן כשהביוץ תקין, הוא לא יעשה את העבודה”.

"הטיפול באיקקלומין מגדיל את הסיכוי להרות"

”חשיבותו הרבה של המחקר נובעת מכך שהוא נחשב לאיכותי מבחינת אופן ביצועו, וכמו כן הוא גדול יחסית – מספר הנשים שהשתתפו הן בזרוע שקיבלה איקקלומין והן בזרוע שנשלחה ללא טיפול להמשך המתנה היה גדול יותר מאשר בכל

 המחקרים הקודמים שבחנו את יעילות התרופה גם יחד”, מסביר פרופ’ נרי לאופר, מנהל מחלקת נשים ויולדות בהדסה עין כרם והדסה הר הצופים, חוקר מוביל בתחום הפריון בישראל וחבר במועצה של האיגוד הישראלי למיילדות וגינקולוגיה. ”יש אמנם כמה בעיות במחקר, כמו למשל, העובדה שלא ברור מדוע הזוגות בקבוצה שלא טופלה הצליחו להרות דווקא במהלך המחקר, בעוד שבמשך שנתיים קודם לכן הם לא הצליחו, אבל למרות זאת, הממצא שהאיקקלומין איננו יעיל במקרים של אי פריון בלתי מוסבר הוא בהחלט חשוב”. גם פרופ’ יונה תדיר, מומחה פריון שעמד בעבר בראש היחידה לפוריות והפריה חוץ גופית במרכז הרפואי רבין (בילינסון), חושב כמוהו. ”המחקר רק מוכיח את מה שממילא הגיוני – אם האיקקלומין גורם לביוץ ולאשה יש מלכתחילה ביוץ תקין, מה הטעם לתת לה אותו?”

אם זה כל כך הגיוני, מדוע בכל זאת כל כך הרבה רופאים נותנים את התרופה במצבים של אי פריון בלתי מוסבר?

ד”ר איליה בר: ”הסיבה פשוטה, ולאו דווקא רפואית. רופאים גינקולוגים בקהילה שלא עברו התמחות בתחום הפריון אינם רשאים לרשום תרופות ’מתקדמות’ שהן מעבר לאיקקלומין, כמו למשל פרגונל. יוצא מכך שהאיקקלומין היא למעשה התרופה היחידה שהם יכולים להשתמש בה לבעיות פוריות, ומכיוון שרוב הזוגות עם בעיות אי פריון מגיעים קודם כל לגינקולוג במרפאת הקהילה, השימוש בה נרחב”.

זאת לא העבודה הראשונה שמוכיחה שהתרופה אינה יעילה בהכרח לטיפול במצבים אלה. את המכה הראשונה בהקשר זה ספגה האיקקלומין כבר בשנת 2000, כאשר פורסמה סקירת מחקרים שערכו חוקרים מהארגון קוקריין, ארגון המבצע מחקרי רפואה בלתי תלויים. בסקירה בחנו החוקרים חמישה מחקרים קודמים שהשוו את יעילות התרופה במצבים של אי פריון בלתי מוסבר ליעילות הטיפול בתרופת דמה (פלצבו) או לאי מתן טיפול, והגיעו למסקנה שכאשר הביוץ של האשה תקין, האיקקלומין אינו מגביר את הסיכוי להריון.

מחיר המתח

אבל לא כולם חושבים כך. ”הטיפול באיקקלומין גורם לגירוי יתר של הביוץ, וכך מגדיל את מספר הזקיקים והביציות, ולכן אין ספק שבדרך זו מגדילים גם את הסיכוי להשיג הריון”, טוען פרופ’ עמי עמית, מנהל המכון להפריה חוץ גופית במרכז

 הרפואי תל אביב (איכילוב). ”נוסף על כך, בלא מעט מקרים, גירוי היתר גורם לשיפור ניכר ברירית צוואר הרחם של האשה, שהוא המארח הראשון של הזרע, ובכך תורם גם כן ליכולת חדירת הזירעונים ולהפריה. חוץ מזה, אי אפשר להקיש מממצאים של מחקר שבוצע על זוגות באנגליה על זוגות ישראלים. לזוג באירופה שרוצה ילד אפשר לומר ללכת הביתה ולחכות שש שנים עד שיגיע הריון. לישראלים, שאין להם סבלנות ושרוצים להיכנס להריון היום, אי אפשר לומר דבר כזה”.

אבל אם הטיפול באיקקלומין הוכח לכאורה כבלתי יעיל במצב של אי פריון בלתי מוסבר, מה הטעם לתת אותו לזוגות ישראלים, גם אם הם לחוצים יותר?

”מי ששולח זוג שניסה להיכנס להריון כבר שנתיים, להמשיך לקיים יחסי מין, מתעלם לחלוטין מהלחץ שבו הם נמצאים, שלא רק משבש את איכות החיים שלהם, אלא גם מפריע להם להיכנס להריון. לפעמים עצם הטיפול והתזמון המדויק של מועד הביוץ באמצעות התרופה מחפים על הכל, ואין צורך להוכיח כל דבר שכבר הוכח בעבר לא מעט פעמים”.

האם מתח הוא סיבה מספקת לתת לאשה תרופה שמתפקדת למעשה כתרופת פלצבו – תרופת דמה, שהשפעתה פסיכולוגית?

ד”ר איליה בר: ”בהחלט לא. מתח אכן עלול להוות מחסום פסיכולוגי בתהליך הכניסה להריון, ואצל לא מעט זוגות הסובלים מאי פריון בלתי מוסבר הוא יכול להוות סיבה מרכזית לקושי להרות. אבל במקום לתת תרופה שבמצב כזה היא מיותרת, אפשר לטפל ישירות בגורם הפסיכולוגי. כיום יש מודעות רבה לנושא, ויש אפילו תחום התמחות ספציפית של קואוצ’ינג (אימון) לפוריות. שיטה זו מבוססת על כמה מפגשים עם מאמן אישי, שבהם עוזרים לזוג לזהות היכן המחסום שלהם ולהתגבר עליו”.

האם זוגות ישראלים לחוצים יותר מזוגות אחרים בעולם המערבי להיכנס להריון והאם הלחץ הזה מוקרן לרופא?

”כן. בתקופה שבה ניהלתי את יחידת הפריון במרכז הרפואי רבין (בילינסון), ההצלחות שהייתי הכי גאה בהן היו עם זוגות שהרו אחרי ששלחתי אותם הביתה להמשיך לנסות בלי שום טיפול. זו גם הסיבה שלא הייתה לי כמעט מרפאה פרטית. ברוב המקרים, כשאמרתי לזוג ללכת הביתה, ידעתי היטב שכבר למחרת, לא בעוד חצי שנה, הם ילכו לרופא אחר, שכן ירשום להם את התרופה”.

חשש לסיכון מוגבר לסרטן

אילו היה מדובר בתרופת דמה שבוודאות אינה גורמת לשום תופעת לוואי ושאין כל חשש שתגרום לסיכון פוטנציאלי, ניחא. אבל כמו לכל תרופה, יש לאיקקלומין גם תופעות לוואי וסיכונים פוטנציאליים.

התופעות השכיחות כוללות, כאמור, כאבי בטן, תחושת נפיחות וגלי חום. נוסף על כך, האיקקלומין מעלה בעד 10% את הסיכון להריונות מרובי עוברים, שכיום מנסים הרופאים להימנע מהם ככל האפשר בשל סיכון היתר הקיים לבריאות היולדת, העובר או שניהם. לדברי ד”ר איתן פאר, גינקולוג בכיר במרכז הרפואי רמב”ם, אצל חלק מהנשים התרופה עלולה לפגוע ברירית צוואר הרחם וברירית הרחם משום שההפרשה המוגברת של האסטרוגן עוזרת לרחם להתכונן להריון, בין היתר בכך שהיא מכינה את דופן הרחם באמצעות עיבויו בכלי דם. כך שחומר בעל פעילות אנטי אסטרוגנית כמו איקקלומין עלול לפגוע בתהליך.

אבל זה עוד לא הכל. בשנים האחרונות הועלו בכמה מחקרים חששות מפני סיכון פוטנציאלי לסרטן השחלות, הרחם והשד. כך למשל, במחקר אמריקאי שפורסם בשנת 2005 בכתב העת American Journal of Epidemiology הסיקו החוקרים שהאיקקלומין עלול להגדיל את הסיכון לסרטן הרחם, ושככל שהמינון גבוה יותר, כך עולה הסיכון. בסקירת מחקרים שפורסמה ב־2006 בכתב העת הרפואי Fertil Steril, מצאו החוקרים קשר בין תרופות אלה לסרטן השחלות. ”למרות סך כל הממצאים המרגיעים מן המחקרים הקיימים, יש צורך במחקרים קליניים מתוכננים היטב כדי להבין את ההשפעות הסרטניות האפשריות של תרופות הגורמות להשריית ביוץ”, כתבו החוקרים במסקנת המחקר.

מחקר ישראלי שפורסם ב־2006 בכתב העת Breast Cancer Reserch & Treatment, מצא שכיחות גבוהה יותר של סרטן השד בקרב נשים שטופלו באיקקלומין. במחקר, שנערך בחמישה מרכזי פריון בארץ על בסיס תיקים רפואיים של 5,788 נשים שטופלו בשנים 1964־1984, נמצאו 40% יותר מקרי סרטן השד ממה שהיה צפוי על פי השיעורים הידועים באוכלוסייה הכללית.

חשוב לציין שלעומת המחקרים האלה יש גם מחקרים מרגיעים, שלא מצאו עלייה בשכיחות הסרטן אצל נשים שעברו טיפולים בתרופה, וגם באותם מחקרים שכן זיהו קשר בין התרופה לסרטן, החוקרים עצמם מסייגים את הממצאים ומסבירים כי העובדה שנמצא קשר כזה, אין פירושה שהתרופה היא הגורם לסרטן, וכי למעשה, ייתכן שאותה בעיה הורמונלית שגרמה לאי הפריון היא גם זו שגורמת לסרטן. עם זאת, הקשר בין התרופה לסרטן לא נשלל לחלוטין, כך שבכל זאת עבור נשים שמבחינתן התרופה אינה מועילה, מדובר בהסתכנות מיותרת.

תגובות

משרד הבריאות: לקבל אישור לשימוש חריג בתרופה

”הספרות קובעת כי החומר עשוי להיות יעיל במצבים של אי פוריות הנובעת מסיבות אחרות ואף במצבים של אי פוריות מסיבה לא ברורה. ככלל, יש להשתמש בתרופה בהתאם להתוויה הרשומה לה בארץ. אם יש הצדקה להשתמש בה להתוויה אחרת, על הרופא לקבל אישור לכך מהמוסד הרפואי בו. אחריות הרופא להתאים את התרופה למטופלת, לפי שיקול דעת מקצועי”.

האגודה הישראלית לחקר הפוריות (איל"ה): אסור שיהיה שימוש מוגזם בתרופה

פרופ’ איתן לוננפלד, יו”ר האגודה הישראלית לחקר הפוריות (איל"ה), יו”ר החטיבה למיילדות וגינקולוגיה ומנהל היחידה להפריה חוץ גופית במרכז הרפואי סורוקה של שירותי בריאות כללית והפקולטה למדעי הבריאות באוניברסיטת בן גוריון: ”ככלל, כאיגוד מקצועי אנו לא נותנים הנחיות אם להשתמש או לא להשתמש בטיפול מסוים. אנו מוציאים ניירות עמדה שמסבירים מה אנו חושבים על עניין מסוים ומה אנו ממליצים לעשות בנדון. נייר העמדה שלנו אינו מחייב ומהווה את עמדת האיגוד”.

האם פרסמתם נייר עמדה בנושא אי פוריות בלתי מוסברת?

לא לאחרונה. נושא הגדרת אי פריון מסיבה בלתי מוסברת הוא מורכב ותלוי מאוד בעומק בירור ואבחון אי הפריון. עם זאת אפשר למצוא באתר שלנו (ayala.org.il) נייר עמדה בנושא בירור הזוג הלא פורה”.

מה אתה יכול לומר על עצם השימוש הנרחב באיקקלומין למקרים שאינם רשומים בהתוויה של התרופה?

”אסור שיהיה שימוש מוגזם בתרופה הזאת. אנו כרופאים צריכים להיות זהירים מאוד בשימוש בה ולתת אותה רק לאחר הבירור המתאים, במיוחד לאור העובדה שבתרופה זאת עלולים להיות סיכונים לטווח רחוק”.

חברת טבע (יצרנית התכשיר): ההתוויה ברורה

ההתוויה הרשומה לתכשיר האיקקלומין היא לטיפול בנשים הסובלות מכשל ביוצי. התכשיר, שנמצא בשימוש עשרות שנים, רשום במדינות רבות בעולם וסייע לנשים רבות שסבלו מאי פריון.