גנים זה לא הכל בחיים
כשמופה הדנ"א האנושי, חשבו רבים כי עכשיו נוכל לגלות את כל סודות האדם. היום כבר ברור כי זו הייתה תקוות שווא. לסביבה החיצונית יש השפעה כה גדולה על האופן שבו גנים מתבטאים, שאין שום סיכוי להסיק מהדנ"א של אדם מה יהיה גובהו, אופיו או אפילו אם הוא יחלה במחלה כלשהי
הוראס ג'דסון, מתוך הספר "היום השמיני של הבריאה"
פחות מעשור חלף מאז מיפוי הגנום האנושי, וכבר ניתן להבחין בסימנים מובהקים של משבר ואכזבה. הציפיות הגבוהות שנתלו בגנים כנושאי האינפורמציה המלאה להתפתחותו ולתפקודו של האורגניזם החי, לא מומשו. אט אט מתברר שהשונות בגנים עצמם רחוקה מלהסביר את ההבדלים המהותיים באנטומיה וביכולות הקוגניטיביות בין יצורים חיים. אם שונות גנטית כשלעצמה אין בה די כדי להסביר הבדלים בין יצורים השונים זה מזה מהותית, קל וחומר שהיא לא תוכל להסביר את השונות בפיזיולוגיה של יצורים בעלי גנום דומה.
- הגן ששב מעולם המתים
בדומה למהפכות טכנולוגיות אחרות, כמו, למשל, המחשוב, ריצוף הדנ"א יהיה בעתיד הקרוב תהליך זול, פשוט וזמין. מכאן קצרה הדרך לפנטזיית ה"גנומיקה האישית". אדם ייכנס לרופא עם מפת הגנים שלו, ויקבל את סך תכונותיו, תחזית מחלותיו, כישוריו ואף אהבותיו. לפי חזון זה (יש שיאמרו, חזון בלהות), קריאת רצף הדנ"א שלנו תשמש לבדיקת התאמתנו למקום עבודה, לתמחור ביטוח הבריאות והחיים, להתאמת תרופות אישיות ואף למציאת בני זוג. האם ידיעת הגנים באמת מספקת את המידע הדרוש להבנת התפתחותו ותפקודו של האורגניזם? כמה מהשונות בין בני אדם מנבא הדנ"א? חמישים אחוז? מאה? ואולי, כפי שמיד יתברר, הרבה פחות מכך?
ההבנה המחלחלת שאין יחס חד-ערכי בין הגנוטיפ (סך כל האינפורמציה התורשתית בדנ"א) לפנוטיפ (התכונות הפיזיות וההתנהגותיות בפועל), ושהגנים לבדם אינם יכולים לספק הסבר לשונות בין אורגניזמים, מחייבת בחינה חדשה של תחומי המחקר הגנטי. תפיסת התא הביולוגי כמערכת טבעית, ולא כמכונה הנדסית או מחשב לוגי, מציבה אלטרנטיבה לגישה המקובלת ופותחת אפשרות להתבוננות רעננה על אחת הבעיות הפתוחות המרתקות ביותר שהתא מציג.
היום ברור שריבוי ה"חיווטים" והקשרים האפשריים באינטראקציות בין גנים בתנאים סביבתיים שונים, מאפשר מספר עצום של תצורות ביטוי גנים, ואלו תומכות במגוון אבולוציוני אינסופי. מהן ההשלכות של שינויים אבולוציוניים באופני האינטראקציה בין הגנים (ולא בגנים עצמם) על מצב התא והיכולות שלו להסתגל לאתגרים שלא נצפו במהלך ההיסטוריה שלו? מהן ההשפעות של שינויים באופני ביטוי הגנים על תהליכי ההתפתחות והופעת תצורות חיים חדשות? מה הקשר בין יכולת ההסתגלות התאית לסביבות משתנות לבין שונות פיזיולוגית?
תשובות לשאלות אלו פותחות צוהר מרתק להבנת החיים, ומצוהר זה נשקפת תמונה שונה ואינטגרטיבית יותר של מורכבות התא וסביבתו. נראה כי הגנים אינם לבדם על מרכז הבימה. בלעדיהם אין אמנם מחזה, אולם העלילה מקבלת תפניות מפתיעות לאו דווקא מהחלפת השחקנים, אלא מחילופי תפקידים.
השימפנזה לא תשיר
ההתפתחות המרשימה של הביולוגיה המולקולרית במאה ה-20 הובילה להבנה של תהליכים מרכזיים בתא החי. בתוך כך, הנטייה לפשט את התמונה הביולוגית הצריכה להגדיר סוג של "חלקיקים" יסודיים, ואלו נמצאו בדמותם של הגנים: רצפי דנ"א המקודדים לחלבונים - "סוסי העבודה" של התא.
הצלחת פרויקט הגנום האנושי הוכרזה כראשיתו של עידן חדש, שבו סוף-סוף יתגלו לנו סודות טבע האדם. נניח שכעת יש בידינו זיהוי שלם של רצפי הדנ"א המקודדים לחלבונים – כלומר, של הגנים עצמם. שאר רצף הדנ"א שאינו מקודד ישירות לחלבונים, למרות שהוא מהווה כ- 90% מהדנ"א האנושי(!!!), אינו ניתן לפרשנות פשוטה, ואין בידינו מדד ברור להעריך איך מיתרגם שינוי ברצף הזה לשינוי ברמה הפונקציונלית, לפנוטיפ.
לעומת זאת, לגנים עצמם, לפחות לכאורה, ניתן ליחס פונקציונליות פשוטה. זו הסיבה לכך שאנו מתבשרים חדשות לבקרים כי זוהה גן המעורב בחרדה, בהרפתקנות או בסקרנות, כמו גם גנים למחלות שונות, מסכיזופרניה ועד סוכרת. אין ספק כי הפנוטיפ של אורגניזם מוגדר בצורה רחבה על-ידי האפשרויות הטמונות בדנ"א שלו. זבוב לא יתחיל לכתוב ספר, ושימפנזה לא תפצח בשיר. אולם אין זה אומר כי הדנ"א קובע חד-ערכית, באמצעות הגנים, את תפקודו של האורגניזם האינדיבידואלי.
למרות ההבטחות, עד היום נמצאה התאמה קטנה ביותר בין השונות הפנוטיפית של אינדיבידואלים לבין השונות הגנטית שלהם. קחו, למשל, תכונה תורשתית מובהקת כמו גובה. כבר לפני למעלה ממאה שנה הבינו כי גובה ההורים הוא מנבא טוב לגובה ילדיהם. בשנה האחרונה ערכו שלוש קבוצות גדולות של חוקרים ניסויים, תוך שימוש בטכנולוגיה המודרנית ביותר, בקרב אוכלוסייה של עשרות אלפי נבדקים ובעלויות של עשרות מיליוני דולרים, כדי לחפש התאמה בין השונות בתכונת הגובה לבין השונות הגנטית.
נמצאו עשרות אתרים בדנ"א האנושי החושפים מתאם בין שונות גנטית לגובה, אולם למרבה האכזבה, כל השונות הגנטית הזאת יכולה להסביר פחות מ-5% מהשונות בגובה. בנוסף, בין האזורים בדנ"א שמופו על-ידי הקבוצות השונות יש חפיפה קטנה ביותר, דבר המקטין את חשיבות הגנים הספציפיים לתופעה עצמה. לנוכח העובדה שגובה הוא במובהק תכונה תורשתית, הפער הזה מטריד במיוחד וגורם מבוכה רבה לקהילת החוקרים העוסקת בתחום.
המסקנה ברורה: לא ניתן להסביר שונות פיזיולוגית בצורה פשוטה על-ידי קריאת השונות בגנים. עשויות להיות לכך מספר סיבות. ייתכן, למשל, כי עשרות האתרים שאותרו אינם מספיקים, ושיש לבדוק מספר גדול בהרבה של גנים עם השפעות קטנות יותר - אפשרות שמעוררת בעיות רציניות.
זבוב לא יכתוב ספר, שימפנזה לא תפצח בשיר (צילום: עטא עסיוואת)
שאלה עקרונית יותר היא, כיצד נחליט מהו אתר רלוונטי? בכל מקרה שבו משתתף בתהליך מספר גדול של גנים, שהשפעתו של כל אחד מהם בפני עצמו קטנה, עלינו לחתוך את מספר האתרים הנבדקים על-ידי קביעת סף שרירותי, המנפה את כל האתרים מתחת לחוזק מסוים. לרוע המזל, ייתכן שאין לנו יכולת אמיתית לעשות זאת: אם כמות האתרים שצריכה להילקח בחשבון היא כה גדולה, וההשפעה של כל אחד מהם כה קטנה, כל חיתוך מלאכותי שיותיר בניסוי קבוצת גנים אחת ויוציא אחרת, ייתן תוצאה שונה.
זוהי, כאמור, רק אחת מהאפשרויות; האחרות לא מרגיעות יותר. בהחלט ייתכן כי תהליכים אפיגנטיים - תהליכים "מעל הגנים" המערבים גם את השפעת הסביבה מדורות קודמים – אחראיים לחלק מהתורשה. לחלופין, ייתכן כי שינויים באופני בקרת הגנים על-ידי הסביבה (התאית והחיצונית), ולא בגנים עצמם, ממלאים תפקיד חשוב בתורשה.
גנטיקה היא פתרון קל
הגובה אינו תכונה יוצאת דופן. המטרה האמיתית היא לפתח יכולות ניבוי למחלות כמו סוכרת, מחלות לב ואחרות, ובתחום זה מצב המיפוי הגנומי אינו יותר טוב, בעיקר במחלות נפשיות. מחקרים המודדים דמיון בין זוגות תאומים זהים - בעלי אותו הגנום - בהשוואה לזוגות תאומים שאינם זהים, טוענים לאחוזי תורשה גבוהים בתופעות כמו אוטיזם וסכיזופרניה.
אפילו אם נניח כי קיים כאן מרכיב תורשתי, נמצא פער משמעותי בין ההנחות על רמת התורשה והממצאים בשונות הגנטית. המקרה של סכיזופרניה הוא דוגמה שערורייתית מייצגת, מכיוון שעד היום לא בודד אפילו גן אחד הקשור בצורה ברורה למחלה, והתבוננות מעמיקה מחזירה את הכדור למגרש הסטטיסטי, המראה כי העדויות לכך שהמחלה בעלת מרכיב תורשתי מובהק חלשות ביותר.
חשוב להיזכר איך נוצרו הציפיות הגבוהות להגיע ל"גנים האחראיים". התפישה לפיה מספר קטן של גנים גורם לתופעות מורכבות נבנתה על סמך מספר לא מייצג של מקרים, שבהם גן יחיד או מוטציה במקום מסוים נמצאו במופע הכרחי עם המחלה (למשל, בטאי-זקס או בתסמונת דאון).
העובדות מלמדות כי למעט מקרים מיוחדים אלו (המהווים, לפי ההערכות מפוכחות, פחות מ-2% מכל המחלות הידועות), לא ניתן להסיק מקריאת רצף הגנים את מהלך התפתחותו ותפקודו של האורגניזם האינדיבידואלי, וגם ההיסק הסטטיסטי באוכלוסייה דורש זהירות רבה. לו היה מדובר בתרגיל מחשבתי או סטטיסטי בלבד - ניחא, אולם ההשלכות של היצמדות למדדים גנומיים קלים למדידה על איכות חיינו בכלל, ועל איכות חייהם של החולים שבינינו בפרט, מפחידות.
הטענה הרווחת כי ידיעת רצף הדנ"א של אורגניזם מספקת אינפורמציה מלאה על התפתחותו ותפקודו שגויה בבסיסה, כפי שמודגם בדוגמאות רבות נוספות. למשל, בצמחים מסוימים ניתן להפריד מהצמח הבוגר חלק קטן ולגדל ממנו צמח שלם, שזהה גנטית למקורו. חלקי צמח כאלו שיגודלו בגבהים שונים ייראו שונים זה מזה במידה רבה, לעתים אף יותר מצמחים בעלי שונות גנטית הגדלים באותה סביבה. אין אפשרות להסיק מגידול בגובה אחד על הפנוטיפ בגובה אחר.
תופעה זאת אינה ייחודית לצמחים; היא נצפתה גם בזבובים וביצורים אחרים. העובדה כי סביבה משפיעה על הפנוטיפ, מוכרת, אך ההכרה בכך ששינויים סביבתיים קטנים יכולים לגרום לאפקטים פיזיולוגיים חזקים אף מאלו הנגרמים עקב שונות גנטית, עדיין לא מצאה את ביטויה הראוי בספרות.
הבעיה המרכזית היא שלרוב, לא ניתן באמת להפריד בין הסביבה והגנטיקה, והנטייה לפשט את התמונה הסבוכה שמציגה הביולוגיה גורמת להטיית הממצאים לכיוון הגנטי דווקא, מכיוון שאותו קל למדוד. בנוסף, בהקשר של מחלות, השמת הדגש על הגנום הופכת את הבעיה ל"ביולוגית" (בניגוד, למשל, לסוציו-אקונומית) ואז ניתן "לטפל" בה בעזרת תרופות.
החמישייה הלא-סודית
דוגמה מצמררת לרגישות לסביבה ניתן למצוא במקרה המפורסם של חמישיית דיון (Dionne), שנולדה ב-1934 והייתה החמישייה הזהה הראשונה בעולם ששרדה עד גיל בגרות. ממשלת קנדה "הפקיעה" למעשה את החמישייה מידי הוריה, כשאנשים מכל העולם באים לחזות בפלא, תמורת תשלום, בבית תצוגה שנבנה במיוחד. האחיות גודלו ב"גן החיות" המיוחד הזה בתנאים זהים תחת השגחה קפדנית, בלי שתינתן להן האפשרות להיפגש עם זרים.
למרות שהגנום של האחיות זהה ותנאי הסביבה היו זהים ככל שניתן ב-7 השנים עד שהן שוחררו חזרה לביתן, האחיות גדלו להיות שונות: אחת נפטרה בגיל מוקדם כשהיא סובלת מאפילפסיה, אחרת נפטרה זמן מה לאחר מכן מתזונה לקויה, ובין השלוש האחרות נמצאו הבדלים גדולים.
כדוגמה אחרונה לאי-היכולת לחזות את הפנוטיפ על סמך שינויים גנטיים אזכיר את המקרה הידוע של כרומוזום 15. חֶסר בקטע מסוים של כרומוזום זה גורם למחלת Angelman Syndrome , המתבטאת, בין היתר, בפיגור שכלי ללא יכולת דיבור. למרבה ההפתעה, מחלה בעלת סממנים אחרים לגמרי, Prader-Willi Syndrome, שביטוייה הם השמנה קיצונית, ידיים ורגליים קטנות ועוד, יכולה להיגרם על-ידי אותה מוטציה בדיוק. אם כן, חסר בכרומוזום 15 עלול לגרום אצל חלק מהאנשים למחלה אחת, ואצל אחרים – לאחרת, שונה לחלוטין.
סוג המחלה נקבע בהתאם למקור הכרומוזום הפגום: האב או האם. במקרה זה ברור כי אינפורמציה אפיגנטית העוברת בתורשה היא זו שקובעת ביטוי פנוטיפי שונה בתכלית לאותו פגם גנטי.
הגישה המבטיחה לפתח רפואה המבוססת על "גנומיקה אישית", שמונעת ברובה על-ידי אינטרסים מסחריים, תצטרך, כנראה, להסתפק בחיזוי גורמי סיכון. מיפוי הגנים מוסיף רק עוד נדבך אינפורמציה, שלא בהכרח מגדיל משמעותית את יכולת הניבוי של מחלות, כשרון או סוג המוזיקה שאדם יאהב, וגם לא אם יהיה הרפתקן או מדען דגול. אפילו אם יש בידינו את רצף ה-DNA המלא, לא נוכל "לחשב" או "לפענח" את האורגניזם.
התקווה להבין את הפיזיולוגיה רק על סמך ידיעת הגנים מזכירה במידה מסוימת את האלכימיה של ימים עברו. במירוץ אחר ה"זהב" הגנומי נשמטו בשולי הדרך תהליכים חשובים, המאפשרים יצירת שונות בעולם החי ואחראים במידה רבה לפוטנציאל האבולוציוני המרשים הניכר בכל פינה בטבע. הגנום עצמו אינו "מחשב" את האורגניזם. הכרה זו היא המפתח להבנה, שדרושה לנו תפישה חדשה על מנת להבין לעומק את התהליכים הביולוגיים המאפשרים התפתחות ואבולוציה.
פרופ' ארז בראון הוא חוקר ומרצה בפקולטה לפיסיקה בטכניון. המאמר המלא התפרסם בגיליון האחרון של כתב העת "אודיסאה "
לפנייה לכתב/ת 
