נא לא להפריע: כאן עובד חלבון עסוק

"אם אתה רוצה שמשימה כלשהי תבוצע - הטל אותה על אדם עסוק". בהתאם לעצה זו (שנתנה הבדרנית והשחקנית האמריקאית המפורסמת לוסיל בול), מקובל, למשל, בחיל האוויר, להטיל משימות ארגוניות שונות על מפקדי טייסות. כמקובל במקומותינו, כבר יש לתפיסה הניהולית הזאת שם: נוסף על תפקידו. ובקיצור: נע"ת.

אבל האמת היא, שלא המצאנו כאן שום דבר חדש שהטבע לא חשב עליו לפנינו. כך, למשל, החלבון p53, חלבון עסוק שמשימותיו כוללות מלחמה יום-יומית בגידולים סרטניים, הוא דווקא המועמד המתאים למלא משימות חשובות נוספות - כמו התפתחות עוברית.

מסקנה זו עולה ממחקר של ד"ר אלדד צחור מהמחלקה לבקרה ביולוגית במכון ויצמן למדע, אשר חוקר את ההתפתחות העוברית של רקמות הפנים, בשיתוף עם פרופ' ורדה רוטר, מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא, מחלוצות חקר תפקידיו של p53.

החלבון p53, המוכר גם בכינוי "שומר הגנום", ממלא תפקיד מרכזי בהגנה על הגוף מפני סרטן באמצעות בלימת התפתחות גידולים בעת פגיעה בחומר הגנטי של התא.

מדענים העוסקים בביולוגיה התפתחותית, שניסו לבדוק את מעורבותו של החלבון בהתפתחות העובר, הגיעו למסקנה כי הוא מסתפק בתפקידו כבולם סרטן: "מחיקה" של הגן בעוברי עכברים לא השפיעה על התפתחותם (אם כי, באופן לא מפתיע, עכברים אלה פיתחו סרטן בגיל צעיר).

גישה זו נשמרה עד השנים האחרונות, אז החלו להיאסף ממצאים שהראו, כי p53 ממלא תפקיד כלשהו בתהליך ההתמיינות של תאי גזע עובריים לתאים בוגרים מתמחים, ועלה הצורך לבחון מחדש את הדוגמה המקובלת.

"המחשבה כי ההתפתחות העוברית יכולה להסתדר בלי חלבון חשוב כל כך כמו p53, אינה סבירה. מה שקורה למעשה, הוא שמחיקת הגן מחייבת 'חיווט מחודש' של כל המערכת הגנטית, במטרה להתגבר על החוסר, ולפצות עליו באמצעות חלבונים אחרים. זוהי תופעה מוכרת בהתפתחות עוברית, שעשויה להסביר כיצד נוצרים עכברים נורמליים גם ללא p53", מסביר ד"ר צחור.

תופעת הפיצוי הזאת, התורמת לחסינותו של התא במקרה של פגיעה באחד ממנגנוניו, מפריעה לחוקרים המעוניינים לחקור את המנגנונים האלה. כדי להתגבר על הבעיה הזו, מחקו המדענים את הגן המקודד את p53 במיקומים מוגבלים, ובסמוך לזמן ההתמיינות, באופן שלא יאפשר לתאים להתכונן ולפצות על החוסר.

תאים בנדידה

המדענים בחרו להתמקד בקבוצת תאים חשובים בהתפתחות העובר, הקרויים "תאי הרכס העצבי" (neural crest). תאים אלה קשורים בעיקר להתפתחות הפנים והמוח ולמערכת העצבים ההיקפית, ומתמיינים לסוגים רבים של תאים, כמו תאי עצב, עצמות הפנים, סחוסים, תאים מייצרי פיגמנטים, ועוד.

במהלך ההתפתחות העוברית מתמיינים תאים אלה ומתחלקים במהירות, ובמקביל לכך, באופן מתוזמן ומבוקר היטב, עוברים תהליך הקרוי EMT (Epithelial Mesenchymal Transition, במהלכו הם רוכשים יכולת נדידה ומשנים את מיקומם: מנקודת המוצא שלהם ב"צינור העצבי", המצוי בצד העורפי של העובר, הם מתפרסים ונודדים לכיוון הפנים. תהליך מפתח זה דומה במידה רבה לשינויים שעוברים תאים סרטניים בשלב בו הם יוצרים גרורות סרטניות.

האם ייתכן, נוכח הדמיון בין התהליכים המתחוללים בעובר לאלה שמעודדים היווצרות גרורות סרטניות, כי p53 מעורב בבקרת התהליך? כדי לנסות לענות על השאלה, בדקו בשלב הראשון חברי קבוצת המחקר של ד"ר צחור - תלמידי המחקר אריאל רינון, אלישע נתן וד"ר רחל סריג - אם p53 ממלא תפקיד כלשהו בהתפתחות העוברית, וגילו כי התשובה לכך היא חיובית: מחיקה של הגן בעוברי עכברים גרמה לפגמים ולעיוותים עדינים במבנה הפנים.

בניסוי הבא, שנעשה בעוברי עופות, חיפשו המדענים את המיקום והעיתוי המדויק בהם פועל p53. התברר כי החלבון אכן נמצא בתאי הרכס העצבי, אך הוא מושתק בתהליך ה-EMT. בשלב הזה העלו המדענים השערה, כי הירידה ברמות של p53 היא שמאפשרת את תהליך EMT.

ואכן, כאשר הם גרמו לייצוב מלאכותי ברמות של p53, נמנעה היציאה של התאים מהצינור העצבי לכיוון הפנים, הופחת ביטוי גנים המעורבים בתהליך EMT, ונגרמו עיוותים במבנה המוח והפנים. מצד שני, כאשר עיכבו החוקרים את פעילותו של p53, נוצר "פקק תנועה" של תאים שהתחלקו אך לא נדדו החוצה מהצינור העצבי.

תוצאות מעודדות 

ניסויים נוספים, שביצעה תלמידת המחקר אלינה מולצ'דסקי ממעבדתה של פרופ' רוטר בתאים שנלקחו מעובר עכבר אישרו את הממצאים: ללא p53 נגרמת עלייה בביטוי הגנים הקשורים בתהליך EMT וגם בגנים הקשורים בחלוקת תאים.

ממצאים אלה התפרסמו באחרונה בכתב-העת המדעי Development. ד"ר צחור: "ידוע כי p53 פועל כבלם אשר עוצר את חלוקת התא - מכאן גם תפקידו החשוב בבלימת סרטן. צריך להפחית אותו כדי שתאי הרכס העצבי יוכלו להתחלק, להידחף ולצאת לנדידה, אבל גם הפחתה מוגברת, מעבר למה שמתרחש באופן טבעי בתהליך EMT, היא מזיקה".

תוצאות המחקר מרמזות על האפשרות, שהתיווך בין שני התהליכים ההתפתחותיים המקבילים - גדילה והתרבות התאים מצד אחד, ונדידתם בהתחלת תהליך ה-EMT מצד שני - נעשה על-ידי p53. בנוסף, עשויות להיות להן השלכות בחקר הסרטן.

"הקשר בין תהליכי התפתחות לתהליכים סרטניים ידוע זה זמן רב. מדובר למעשה באותם תהליכים, אשר קורים באופן נורמלי בהתפתחות העוברית - אך יוצאים מכלל שליטה ובקרה בתהליך הסרטני", אומר ד"ר צחור. "מצד שני, לא הרבה ידוע על הקשר בין p53 לבין נדידת תאים והיווצרות גרורות. המחקר הזה לא רק מכניס את p53 לכיוון חדש - EMT, אלא גם מציע כיוון משמעותי וחדש בחקר הסרטן".

המאמר התפרסם במגזין מכון ויצמן למדע.