למה אין עד היום תרופה לאלצהיימר - ומתי כן תהיה
יותר ויותר חוקרי אלצהיימר מודים: טעינו. בזבזנו עשרות שנים ומשאבים בחיפוש אחר תרופה למחלה בכיוון הלא נכון. החדשות הטובות הן שההודאה בקיבעון המחשבתי הזה פותחת אפיק לחשיבה מחודשת, כזו שאולי בזכותה תימצא התרופה למחלת השכחה
האם חיפשנו את התרופה לאלצהיימר במקום הלא נכון? האם ייתכן שמאמצים של עשרות מעבדות, מאות חוקרים ומומחים ומיליוני דולרים של חברות תרופות וקרנות ממשלתיות שנועדו למצוא את התרופה למחלת השכחה הושקעו למעשה במקום הלא נכון בשל קיבעון מחשבתי? והאם בשל כך איבדנו שנים יקרות בפענוח המנגנון שיוביל למציאת תרופה? ובכן, ייתכן גם ייתכן.
החשד הזה נשמע כיום מלא מעט חוקרים ורופאים. יותר ויותר מהם מתחילים להטיל ספק בכך שהתפיסה הרווחת, שלפיה המפתח לריפוי ומניעה של אלצהיימר טמון בחלבון בטא עמילואיד, שגויה - או לפחות אינה מדויקת. החדשות הטובות הן שהפקפוק הזה פותח דלתות לחשיבה אחרת, דלתות שעשויות הפעם להוביל אולי לריפוי המחלה.
קראו עוד על אלצהיימר:
כל שכחה היא אלצהיימר? 10 סימנים לדמנציה
מבחן הרחה ביתי יקבע: האם יש לכם אלצהיימר?
שתייה טובה למוח? אלכוהול למניעת אלצהיימר
אבל כדי להתחיל את הסיפור הזה במקום הנכון צריך לחזור אחורה - אל אותה נקודה בזמן שהצביעה על כך שניקוי משקעי הבטא עמילואיד במוח הוא שיביא לריפוי אלצהיימר.
"משקעי חלבון הבטא עמילואיד, שנראים כמו צלקות (ונקראים בלשון מקצועית רבדים), נצפו בניתוח לאחר המוות שנערך לחולה הראשונה שאובחנה במחלה על ידי ד"ר אלואיז אלויס אלצהיימר כבר בתחילת המאה הקודמת", מסבירה פרופ' יהודית אהרון-פרץ, מנהלת המכון לנוירולוגיה קוגניטיבית בקריה הרפואית רמב"ם.
"מאז נצפו הממצאים אצל חולים רבים והמחשבה הייתה שגושי הבטא עמילואיד הם שגורמים למותם של תאי המוח".
מאוחר יותר, בשנות ה-80 וה-90, לממצאים הפתולוגיים האלה נוסף גילוי המוטציות הגנטיות שמאפיינות מקרים של אלצהיימר משפחתי - כאלה שבהן לכל צאצא יש 50% לפתח את המחלה והיא גם פורצת בגיל צעיר יותר. המוטציות האלה, כך התברר, קשורות כולן לייצור הבטא עמילואיד, מה שחיזק עוד יותר את ההנחה שהמחקר נמצא על המסלול הנכון.
"אמנם רק מיעוט מחולי האלצהיימר, פחות מ-5%, נושאים מוטציה גנטית כזו שעשויה לעבור מדור לדור", מסבירה פרופ' אפרת לוי להד, מנהלת המכון הגנטי בשערי צדק ומי שגילתה אחת משלוש המוטציות. "ועם זאת, העובדה שהמוטציה מופיעה בגן שגוזר את הבטא עמילואיד לימדה אותנו משהו על איך המחלה מתפתחת אצל כלל החולים".
במשך שנים נדמה היה שמי שימצא דרך לנקות את המוח מבטא עמילואיד יגיע לקו הסיום של המירוץ ויוכל להכריז על מציאת התרופה לאלצהיימר. לכן ניסו חברות מחקר ומעבדות מובילות להיות הראשונות שימציאו נוסחה לפירוק החלבון, והדרכים היו שונות ומגוונות.
"בין התרופות שהוצעו היו כאלה שיועדו למנוע את היווצרות החלבון", מסבירה פרופ' אהרון-פרץ, "היו כאלה שפיתחו נוגדנים נגד החלבון, והיו כאלה שחיפשו גורמים שימוססו אותו".
מאחורינו: 20 שנות כישלונות
אלא שמגוון רחב של תרופות, שכל אחת מהן עוררה תקוות גדולות בזמנה, הביאו לבסוף לאכזבה. חלקן אמנם הצליחו להשפיע לטובה על עכברים (שהחוקרים גרמו למוחם לצבור בטא עמילואיד), אבל עם החולים הן לא היטיבו, ולעתים אפילו דרדרו את מצבם.
"כשהתרופות נכשלו היו שחשבו שזה בגלל שלא נותנים אותן מוקדם מספיק", מספרת פרופ' אהרון-פרץ. "אחרים הציעו שלא למוסס את החלבון אלא למנוע ממנו לשקוע; אחרים שיערו שאולי אין זה הגושים אלא המולקולות הקטנות של הבטא עמילואיד שאותן יש לתקוף".
המוח המדעני היצירתי קדח במציאת הסברים מגוונים לכישלונות, אבל כמעט אף אחד לא העלה את הרעיון שאולי הבעיה איננה הבטא עמילואיד. וכמו בפעמים אחרות שבהן הקהילה המדעית מאמצת השערה מובילה – גם הפעם מי שהשמיע את הרעיון הזה הושתק.
"במשך שנים בלתי אפשרי היה לקבל מענקי מחקר כדי לחקור מנגנונים אחרים", אומרת פרופ' מרתה ויינשטוק-רוזין מהפקולטה לרפואה באוניברסיטה העברית.
"הקהילה המדעית זלזלה במי שאיתר תהליכים שיכולים להסביר את המחלה ואינם קשורים לבטא עמילואיד", מצטרף לדעתה פרופ' דני מיכאלסון מהפקולטה למדעי החיים מאוניברסיטת תל אביב. "עברו 20 שנה של ניסיונות, ומה שיש לנו זה בעיקר כישלונות. נעשה ברור שצריך לעצור ולחשוב מחדש, וזה המקום שבו התחום נמצא עכשיו".
ההכרה בכך שייתכן שהמירוץ אחר הבטא עמילואיד אינו אלא מקסם שווא גרמה לאוורר את האבק מעל ממצאים שהקהילה המדעית העדיפה לתת להם עד היום מקום צדדי. כמו למשל הסיפור של הנזירה מארי, שהתפרסם במחקר של דיוויד סנודאון פרופסור לאפידמיולוגיה ונוירולוגיה מקנטאקי ב-1997 בכתב העת Gerontology (ואחר כך יצא בספר 'Aging With Grace').
סנאודאון ערך מחקר אורך שעקב אחרי יותר מ-600 מנזירות הנוטרדאם דה ציון בשנות חייהן האחרונות. מארי, שהשתתפה במחקר, נפטרה בגיל 101 כשהיא חדה וצלולה כבדולח. זאת למרות שבמוחה נמצאו משקעים של בטא עמילואיד.
במקביל, לאור סיפורה של מארי עלתה הפופולריות של הגן APOE-4, שכבר בשנות ה-90 גילו שהוא מגביר את הסיכון לאלצהיימר אך זלזלו בממצא מכיוון שלא התאים למודל הצטברות הבטא עמילואיד.
החלו לייחס גם יותר חשיבות לממצא אחר שהתגלה גם הוא כבר על ידי ד"ר אלצהיימר, ומראה שחלק מהתאים במוחם של החולים מאבדים את השלד שלהם ומסתסלים סביב עצמם כמו ספגטי.
בנוסף החלו להישמע תובנות המסבירות את הצטברות העמילואיד, אבל מבהירות מדוע אין תועלת בסילוקו. "ייתכן שהמשקעים של הבטא עמילואיד הם רק תסמין מאוחר. אולי הם מעידים על הניסיון של המוח לתקן את הבעיה ולא על הבעיה עצמה, ולכן סילוקם לא יכול להועיל", מסביר פרופ' עמוס קורצ'ין, פרופסור לנוירולוגיה ויו"ר המועצה המדעית של עמותת אלצהיימר בישראל.
מסענו מתחיל מחדש
התובנה שאולי אנחנו מחפשים את המטמון באזור הלא נכון פתחה כאמור את כל המפה לחיפושים. עם זאת, חוקרים רבים עדיין דבקים בהיפותזה הקודמת ומחפשים דרכים לנקות את הבטא עמילואיד. לפני שנתיים הם אף זכו בתמיכה מכיוון לא צפוי.
מאמר שהתפרסם בכתב העת היוקרתי Nature בישר שהתגלה גן שמגן על אנשים מפני מחלת האלצהיימר, גם אם הם בקבוצות הסיכון. הגן הזה, מתברר, גורם למניעת הצטברות בטא עמילואיד.
בימים אלה ממש הכריזה חברת ביוגן איידק (biogen Idec) על כך שתרופה בפיתוחה בשם BIIB037, המבוססת על צמצום גודל משקעי בטא עמילואיד, הראתה יעילות בשיפור קוגניציה וזיכרון בשלב השני של הניסוי והיא עוברת עכשיו לשלב השלישי.
פרופ' מיכאלסון אינו פוסל את האפשרות שיכול להיות שכולם צודקים. "ייתכן שאלצהיימר אינה מחלה אחת הומוגנית", הוא מסביר, "אלא סינדרום שנגרם על ידי גורמים שונים. אם זה המצב, ייתכן שאנו זקוקים לכל התרופות השונות, שכל אחת מהן מתאימה לתת אוכלוסייה ספציפית של החולים".
לאן פנו אם כן אותם חוקרים שפרשו משביל הבטא עמילואיד? חלקם נשענים על המידע שניתן להבין מהתמונה הגנטית שמאפיינת את מרבית חולי האלצהיימר הלא משפחתי; אחרים מתמקדים בעקה החמצונית המאפיינת את המוח של הקשיש; ואחרים שמים את יהבם על חלבון בשם טאו, ששיבוש שלו יכול להסביר את העובדה שתאי העצב במוחם של החולים הופכים לסלילים דמויי ספגטי.
כיוון 1: שיפוץ הגן APOE4
מי שהחליט ללכת בעקבות הרמזים שמגלה לנו הגנטיקה הוא פרופ' מיכאלסון. הוא מנסה למצוא תרופה שתתקן את התפקוד של גן מסוים, שמעביר שומנים למוח ומגביר את הסיכון של אנשים בלי סיפור משפחתי של אלצהיימר לחלות. "50% מחולי האלצהיימר הלא משפחתי חולקים סוג של גן הקרוי APOE4. ליתר האוכלוסיה יש APOE2 ו-3", הוא מסביר.
"נשאות של הגן APOE4 מגבירה באופן ניכר את הסיכון למחלה. מעבר לזה, כשהצלחנו לגדל במעבדה עכברים עם APOE4 ראינו שהם מתנהגים כמו שהיית מצפה מעכבר דמנטי להתנהג - לא לומדים טוב והקשרים העצביים שלהם משובשים. כיום אנחנו עובדים על פיתוח של שני סוגים של תרופות שישפצו את הגן הזה או יבטלו את תפקודו".
המחקר הזה עוד לא רלוונטי לחולים, אבל הוא כבר יצא לדרך בחיות מעבדה והתקווה היא שאם יצליח, ניתן יהיה ליישם הממצאים לפיתוח תרופה לבני אדם בתוך כמה שנים.
כיוון 2: בלימת עקה חמצונית
תקווה נוספת נרקמת בבית הייצור של פרופ' ויינשטוק-רוזין, פרופסור לפרמקולוגיה שזכתה בשנת 2014 בפרס ישראל, בין היתר על המצאת אקסלון, אחת התרופות היחידות שכן נמצאות בשימוש ומצליחה להאט את התקדמות המחלה.
התרופה החדשה שעליה היא שוקדת - הלאדוסטיג'יל, ניתנת בשלבים התחלתיים של פגיעה קלה בזיכרון, שלא תמיד מעידה על אלצהיימר ומגנה על המוח.
"במוח המזדקן יש פחות אנזימים שיכולים להתמודד עם רדיקלים חופשיים", מסבירה פרופ' ויינשטוק- רוזין. "זה גורם לכך שהתאים שמנסים להגן על המערכת (תאי המיקרוגליה) נכנסים לפעילות יתר, שלא מגבירה את יעילותם ואף גורמת לייצור חומרים רעילים וכך מדרדרת את המצב. לאדוסטיג'יל מיועדת לבלום עקה חמצונית ולהוריד את רמת הפעילות של תאי המיקרוגליה.
"במחקרים שנעשו על חולדות הוכח שהתרופה מורידה את רמת הפעילות של תאי המיקרוגליה ומונעת מהם להפריש רעלים, ועם זאת לא חוסמת את הפעולה הרצויה שלהם וכך מונעת את הופעתם של ליקויי זיכרון בזקנה".
הניסויים בתרופה מתקדמים ועברו כבר לשלב הקליני, שבו בוחנים את היכולת של התרופה למנוע התפתחות של אלצהיימר אצל אנשים עם פגיעת זיכרון קלה. ניסויים אלה מתקיימים בבתי חולים בחו"ל ובארץ (ברמב"ם, הכרמל, איכילוב, תל השומר, הדסה הר הצופים וסורוקה).
כיוון 3: החלבון NAP
קבוצת הניסויים השלישית שאליה נושאים עיניים היא זו המתמקדת בחלבון הטאו, שגם הוא, כמו הבטא עמילואיד, נצבר במוחותיהם של חולי אלצהיימר.
"הטאו קשור לממצא אחר שידוע כבר שנים, שגם הוא נצפה כבר על ידי ד"ר אלצהיימר אצל החולה הראשונה שלו", מסבירה פרופ' אילנה גוזס, מופקדת הקתדרה ע"ש לילי ואברהם גילדור לחקר גורמי גידול, וזוכת פרס לנדאו על מפעל חיים בתחום הכימיה התרופתית והפרמקולוגיה.
"מדובר בתאי עצב בעלי מבנים לא נורמליים של חלבון הטאו (טאנגלז), שהשלד שלהם מאבד את היציבות שלו וטאו מתפתל בהם כמו ספגטי.
ההתפתלות הזו נובעת משיבוש בחלבון הטאו, שאמור לייצב צינוריות הקרויות מיקרוטובולי. צינוריות אלה משמשות כמערכת התובלה של התא ומאפשרות תקשורת בין תאים. כשהן משתבשות, התא הוא כמו מסלול רכבת שעקרו ממנו את הפסים".
פרופ' גוזס גילתה וייצרה חלבון קצר בשם NAP, שגורם לטאו להיצמד למיקרוטובולי וכך לייצב את הצינוריות מחד ולשמור על הגמישות המוחית מאידך. ה- NAP נראה מבטיח גם מכיוון שנגזר מחלבון גדול יותר בשם ADNP (שגם הוא נתגלה במעבדתה של פרופ' גוזס), שעדויות רבות מעידות על הקשר שלו למחלה.
"מדובר בחלבון חיוני ליצירה ולתפקוד של המוח, שחולי אלצהיימר מתאפיינים בחסר שלו בהשוואה לאנשים שאינם חולים", מסבירה פרופ' גוזס, "ונמצא שמחסור שלו אצל עכברים מלווה בליקויי זיכרון ולמידה, שאותם ניתן לתקן על ידי טיפול ב- NAP".
האם ייתכן שה-NAP הוא הבסיס לתרופה המיוחלת? גם לכך יש סימנים מעודדים. "במחקר שנערך לא מכבר ניתן תרסיס NAP לאנשים עם פגיעה קלה בזיכרון, שלעתים מהווה את השלב הראשון של המחלה ", מספרת פרופ' גוזס. "לאחר שלושה חודשים נמצא שחל שיפור במצבם וזה נראה גם חודש לאחר הפסקת הטיפול".
בחזרה לנקודת האפס: מניעה
אבל למרות אוסף התגליות והפיתוחים המבטיח, רופאים שעוקבים אחרי התחום שנים, וכבר ידעו אכזבות מהבטחות רבות, אינם תולים תקוות גדולות בתרופות החדשות. "נכון להיום אי אפשר לרפא את מחלת האלצהיימר ולא בטוח שאפשר יהיה בעתיד", אומר פרופ' קורצ'ין.
"אחרי הכל, לא ניתן לשחזר תאי מוח שהולכים לאיבוד. התקווה הגדולה היא במניעה. בדיוק כפי שההתמודדות הנכונה עם מחלת האיידס היא באמצעות שימוש בקונדום ולא בקוקטייל".
אז איך מונעים את מחלת האלצהיימר?
מאמץ מחקרי גדול מושקע גם בשאלה הזו. פרופ' קורצ'ין, שערך שני מחקרים המתמקדים בהשפעת גורמים סביבתיים על שכיחות המחלה, מצא בין היתר שהמחלה נוטה יותר להתפרץ אצל אנשים שלא סיימו תיכון, כמו גם אצל אנשים עם השמנת יתר, יתר לחץ דם וכולסטרול גבוה.
מחקר אחר על אורח החיים שמונע את התפרצות אלצהיימר החל כבר ב-2003 ומתנהל עד היום, על ידי חוקרת בשם קלאודיה קוואס מאוניברסיטת קליפורניה.
המחקר הענק, שזכה לשם "פרויקט ה- 90+", עוקב אחר אנשים מעל גיל 90 שנשארו חדים וצלולים ומנסה לגלות מהו סודם. אלא שלדברי פרופ' קורצ'ין, מאחר שמדובר במחקר פרוספקטיבי, הוא יכול לתאר איך נראים חייהם של אלה שלא חלו, אך אינו יכול להצביע על כך שאורח החיים הוא שמנע מהנבדקים לחלות.
בפינלנד ניסו להתגבר על הבעיה המתודולוגית הזו וערכו מחקר התערבותי, שבו נתנו לקבוצה של בני 60-77 "דיאטה" של פעילויות חברתיות, גופניות, קוגניטיביות ועוד, ובחנו אם זה מגן עליהם מפני המחלה.
תוצאות האמצע של המחקר, הקרוי FINGER Study (Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability ) התפרסמו בכתב העת Alzheimer and Dementia ומראות שאכן הרגלי חיים מסוימים יכולים למנוע את הופעת המחלה.
מובן שאת גורם הסיכון העיקרי והמרכזי לאלצהיימר איננו יכולים - ובעיקר איננו רוצים - למנוע. מדובר בגיל המבוגר, שהוא גורם הסיכון המרכזי למחלה. ומאחר שהגיל הוא גורם הסיכון המרכזי, בעולם שבו אוכלוסיית הקשישים הולכת וגדלה, הופכת האלצהיימר למגפה.
לכן צריך לקוות שהעובדה שעולם המחקר מסכים להיפרד מהחשיבה הדוגמטית שהורתה לו לחפש את התרופה במשקעי הבטא עמילואיד, ומחפש את התרופה בכל כיוון אפשרי, תקרב אותנו למציאת התרופה שתאפשר לאנשים ללכת לעולמם בלי שייאלצו להיפרד קודם לכן מזיכרונותיהם ומאישיותם.
7 צעדים שעשויים למנוע את הופעת המחלה
1. להפעיל את המוח. ריבוי פעילות אינטלקטואלית (קריאה, לימוד שפה זרה) מסייע למניעה.
2. לנהל חיים חברתיים. פרויקט ה-90+ מצא שהתרועעות עם חברים ומעורבות בקהילה מסייעת למניעה. הסברה היא שמפגש עם אנשים ותפקוד בקהילה מצריך פעילות מוחית גדולה עוד יותר מתשבצים וסודוקו.
3. להתאמן. דו"ח של ה-Ontario Brain Institute, שסיכם 900 מחקרים בנושא, מצא שפעילות גופנית יכולה להפחית את הסיכון לחלות ב-40%. 30 דקות, ואם אפשר אפילו 45 דקות ליום (אך לא יותר) של פעילות מתונה (הליכה, שחייה) יעשו את העבודה.
פעילויות שמאתגרות את המוח באופן ישיר, כמו ריקודי עם, טאי צ'י או לימוד של ספורט חדש – יכולות להועיל עוד יותר.
4. לעבור לתזונה הים תיכונית. לאכול אגוזים, שמן זית, דגי ים ממים עמוקים, עגבניות, עלים ירוקים וירקות ופירות נוספים, ולהמעיט בצריכת חמאה, בשר אדום ומוצרי חלב שמנים. יין וקפה במידה מומלצים גם הם.
5. לתגבר בתוספים. הוכח כי הוויטמינים מקבוצה B, בעיקר B12, חומצה פולית ואומגה 3 משפרים את התפקוד הקוגניטיבי. ישנו גם תוסף תזונה ייעודי של חברת טבע בשם "ויאקוג". הוא מופק מדגים ומכיל מלבד שומן דגים גם חומר בשם פוספטידיל סרין, חומר המצוי בממברנה המקיפה את התאים בגופנו ובמוחנו ונמצא חסר אצל מבוגרים עם הפרעות זיכרון.
6. למצוא דרכים להירגע. מחקר שוודי שהתפרסם בכתב העת היוקרתי BMJ עקב אחר נשים לאורך שנים והוכיח שאלה ביניהן שחוו אירוע מלחיץ ביותר באמצע החיים (גירושים, התאלמנות, מחלה קשה של מישהו במשפחה) היו בסיכון גבוה יותר לחלות.
במקביל, נמצא שאנשים מאמינים, דתיים, כמו גם אנשים שמתרגלים מדיטציה או מאמצים תפיסות רוחניות, מוגנים יותר מאלצהיימר.
7. ללכת לישון. נמצא שאנשים שאינם ישנים טוב בלילה חשופים יותר לסיכון.
לפנייה לכתב/ת 
