האם התרופות החדשות נגד כולסטרול - יגנו מפני התקפי לב?
מוטציה גנטית שהתגלתה במקרה הביאה למהפכה שמתרחשת ממש בימים אלה: דור חדש של תרופות שיורידו את רמות הכולסטרול בדם לשפל חסר תקדים, ללא תופעות הלוואי הקשות של הסטטינים. השאלה הגדולה שמעסיקה כעת את עולם הרפואה: האם הן יצליחו להוריד גם את הסיכון להתקפי לב ולשבץ מוחי?
בין שתי הנשים הבאות אין לכאורה כל דמיון. האחת בת 31, מדריכת אירובי מפרברי דאלאס ואם לשניים. השנייה בת 21, תושבת זימבבואה ובהיריון ראשון. ובכל זאת לשתיהן דבר משותף אחד, נדיר ביותר. הן האנשים היחידים בעולם עד כה הידועים כנושאים מוטציה גנטית של הגן האחראי לחלבון PCSK9, שאותה ירשו הן מהאם והן מהאב.
העובדה הזאת כשלעצמה לא הייתה ככל הנראה מתגלה לעולם לולא הביטוי יוצא הדופן שלה: רמות ה־LDL (הכולסטרול ה"רע") של שתיהן נמוכות להדהים. אצל האם מדאלאס הן עומדות על 14 מ"ג/ד"ל, ואצל הצעירה מזימבבואה על 16.
רק כדי לסבר את האוזן, הרמה הממוצעת של LDL באוכלוסייה הכללית עומדת על כ־140 מ"ג/ד"ל. במילים אחרות, רמת הכולסטרול ה"רע" של שתי הנשים נמוכה פי עשרה (!) מזו של רוב האנשים.
קיראו עוד על טיפול נגד כולסטרול:
הסוף לסטטינים? בקרוב: גלולת חיסון נגד כולסטרול
מחקר ישראלי מצא: ממה עוד יגנו עליכם הסטטינים?
זהירות: מה אסור לאכול כשנוטלים סטטינים?
גילוי המוטציה הזאת היווה את אות הזינוק לאחד המרוצים הגדולים שנרשמו אי פעם אחר פיתוח תרופה. המרוץ הזה התנהל עד לאחרונה בין שלוש ענקיות תרופות: סאנופי הצרפתית (בשיתוף עם חברת רג'נרון האמריקאית), ופייזר ואמג'ן האמריקאיות. היעד: להיות החברה הראשונה בשוק שתזכה באישור לתרופה שמחקה את האפקט של המוטציה המופלאה ומורידה את רמות ה־LDL לשפל שלא נראה כמותו.
המרוץ הזה נשא פירות במהירות שיא. נכון להיום, תשע שנים בלבד מאז גילוי המוטציה, לכל שלוש החברות יש כבר תרופות בקנה. ממש לאחרונה קיבלה התרופה של סאנופי את אישור מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה־FDA) ואת אישור הסוכנות האירופית לאישור תרופות (EMA), והתרופה של אמג’ן קיבלה את אישור ה־EMA. שתי התרופות אושרו תחת אותה התוויה: לשימוש במטופלים הסובלים מהיפרכולסטרולמיה משפחתית או כאלה הנמצאים בסיכון גבוה למחלות לב וכלי דם, למשל כאלה שכבר לקו בהתקף לב או בשבץ.
שובר הקופות הבא?
למרות כל ההתפתחויות הרפואיות המרשימות של העשורים האחרונים נותרו מחלות הלב וכלי הדם גורם התחלואה והתמותה המוביל בעולם, וברוב מדינות ה־OECD זו סיבת המוות המובילה (בישראל היא השנייה אחרי מחלות הסרטן).
התרופות מקבוצת הסטטינים להורדת כולסטרול, שהושקו ב־1987, זכו לכינוי "התרופות של המאה ה־21", ובתוך זמן קצר הפכו לתרופות הנמכרות ביותר בעולם. אלא שלמרות יעילותן בהפחתת רמות ה־LDL ובהקטנת התחלואה והתמותה ממחלות לב וכלי דם הן רחוקות מלהיות "פנצאה" - תרופת הקסם שתמגר את התקפי הלב והשבץ.
שיעור ההפחתה של רמות ה־LDL בקרב נוטלי הסטטינים עד ליעדים שהוגדרו על ידי האיגודים המקצועיים עומד במקרה הטוב על 80% ובמקרים רבים אף פחות מכך - 60%־70%. יתרה מכך, על פי דו"ח מדדי האיכות בישראל מ־2013, דווקא בקרב מטופלים המוגדרים כבעלי סיכון גבוה למחלות לב וכלי דם - כאלה שכבר עברו התקף לב או שבץ, או לחלופין יש להם תחלואת רקע משמעותית - שיעור העמידה ביעדי ה־LDL מגיע בסך הכל ל־27%. כלומר, 73% מהמטופלים האלה, שזקוקים להורדת ה־LDL יותר מכולם, אינם מצליחים להוריד את הערכים שלהם לרמות שיגנו עליהם מהתקף לב או משבץ קטלני נוסף.
מה הסיבה לכך? ההסבר טמון אולי במה שמכונה "חוק השש" של הסטטינים. אם רמות ה־LDL שלכם גבוהות ותיטלו סטטין כלשהו, בשלב הראשון יירדו הרמות בכ־30%. אבל אם תכפילו את מינון התרופה כדי לנסות לקבל הורדה נוספת, מה שעושים הרופאים לעתים קרובות, תקבלו ירידה נוספת של כ־6% בלבד.
בשורה התחתונה, המשמעות היא שיעילות הסטטינים מוגבלת. במקביל, נטילת סטטינים מלווה גם בתופעות לוואי לא פשוטות, שהשכיחות בהן הן כאבי שרירים והפרעות בתפקודי הכבד. תופעות לוואי חמורות נוספות, שמפניהן אף הזהיר לפני כשנתיים ה־FDA, הן פגיעה קוגניטיבית ועלייה בסיכון לסוכרת.
בשל הנתונים האלה אין זה מפתיע שחברות התרופות להוטות כל כך לפתח את שובר הקופות הבא בתחום - תרופה שתשנה באמת את כללי המשחק. "אם אכן נצליח להדגים שאנחנו יכולים להוריד בעזרת התרופה שלנו את התחלואה ואת התמותה ממחלות לב וכלי דם, זה הולך לשנות את הפרקטיקה הרפואית", אומר בריאיון ל"מנטה" ד"ר חורחה אינסואסטי, קרדיולוג וסגן נשיא בכיר לפיתוח ביחידת המחקר והפיתוח בחברת סאנופי.
היא הבחורה שלנו!
סיפור לידתן של התרופות החדשות החל לפני כ־12 שנה. במאי 2003 פרסמה קבוצת חוקרים צרפתית הודעה קצרה בכתב העת Nature Genetics, שבה דיווחה על שלושה דורות של משפחה עם רמות גבוהות להדהים של LDL, קרוב ל־500 מ"ל/ד"ל, והיסטוריה מדאיגה של התקפי לב, שבץ ומוות ממחלות לב בגיל צעיר.
"בני המשפחה סבלו מהיפרכולסטרולמיה משפחתית, מחלה גנטית שמתבטאת ברמות גבוהות מאוד של כולסטרול ונטייה לפתח מחלות לב וכלי דם בגיל צעיר", מסביר ד"ר רפי ביצור, רופא בכיר במרכז שטרסבורגר לליפידים במרכז הרפואי שיבא.
"המחלה נגרמת לרוב כתוצאה מפגם בגן מסוים האחראי על ייצור הקולטן ל־LDL, כך שהקולטן פגום או שאינו קיים כלל, מה שמוביל לספיגה מופחתת של הכולסטרול בכבד ולעליית רמתו בדם. אבל במשפחה שתוארה במחקר לא היה פגם בגן המוכר הזה. במקום זאת גילו החוקרים שהגורם למחלה הוא מוטציה גנטית שטרם זוהתה עד אז בגן שאחראי על חלבון שנקרא PCSK9".
מדוע הפגם בגן שאחראי עליו גורם לתוצאות כה הרסניות? השאלה הזו העסיקה את החוקרים, שגילו עד מהרה שלחלבון יש תפקיד חשוב במטבוליזם של הכולסטרול. ההסבר הקצר לפעילותו של חלבון PCSK9 הוא שהחלבון הזה מפחית את פינוי ה־LDL מהדם. כיצד בדיוק הוא עושה זאת? באופן רגיל נקשרות מולקולות ה־LDL לקולטן שלהן שנמצא בעיקר על פני התאים בכבד.
הן חודרות יחד עמו לתאים ועוברות שם פירוק, בעוד שהקולטן עובר תהליך "מיחזור" וחוזר בחזרה לשטח פני התא. כשהגוף שלנו "מרגיש" שרמות הכולסטרול בכבד ירדו לרמות נמוכות מדי, הוא מפריש את חלבון ה־PCSK9. החלבון נקשר לקולטני ה־LDL, וכאשר לשני אלה נקשרות גם מולקולות ה־LDL, נוצר מעין קומפלקס משולש. כשהוא נכנס לתוך התא, הקולטן, ש"ננעל" על ידי החלבון, אינו יכול להיפרד מחלקיק ה־LDL, מה שמביא לפירוק הקומפלקס כולו. כפועל יוצא נותרים על פני תאי הכבד פחות קולטנים שיכולים לפנות את ה־LDL, והתוצאה: ה־LDL נשאר בזרם הדם.
כל התהליך הזה מתרחש באופן טבעי אצל כולנו. אלא מה? במצב שבו קיים פגם בגן האחראי על חלבון PCSK9, הוא הופך ל"היפראקטיבי". "מוטציה מסוג כזה נדירה יחסית", אומר ד"ר ביצור. "רוב המוטציות המוכרות שגורמות למחלות פוגעות בפעילות של החלבון שעליו אחראי הגן. לעומת זאת, המוטציה הזאת יוצרת דווקא חלבון פעיל יתר על המידה". הגילוי הזה העלה רעיון במוחם של ד"ר ג'ונתן כהן וד"ר הלן הובס, שני חוקרים מהמרכז הרפואי באוניברסיטת סאות'ווסטרן טקסס שבדאלאס: אם קיימת מוטציה בגן PCSK9 שמובילה לרמות LDL גבוהות מאוד, אולי יש גם מוטציה שעושה את ההפך - מובילה לרמות נמוכות מאוד של LDL ומגינה מפני התקפי לב ושבץ?
ואכן, מתברר שיש מוטציות כאלה, והן אפילו לא נדירות. כהן והובס מצאו את מה שחיפשו בנתונים ממחקר פדרלי. הם גילו שלכ־2.5% מהאפרו־אמריקאים שהשתתפו במחקר יש מוטציה בגן PCSK9 שגורמת לפגיעה משמעותית בפעילות הגן והיא מובילה להפחתה ברמות ה־LDL. גם אצל כ־3.2% מהאוכלוסייה הלבנה נמצאה מוטציה דומה, אם כי עוצמתית פחות.
אצל הנבדקים במחקר שאותו בחנו כהן והובס נמצא הפגם בעותק אחד בלבד של הגן, כך שהעותק השני מתפקד בצורה תקינה לחלוטין. למרות זאת, ההשפעה שלו דרמתית למדי: אצל הנבדקים האפרו־אמריקאים הוא גרם להפחתה של כ־30% בערכי הכולסטרול לעומת האוכלוסייה הממוצעת, ואילו אצל הנבדקים הלבנים - להפחתה של כ־15%.
אך האם המוטציה גורמת גם להפחתת הסיכון ללקות במחלות לב וכלי דם? כדי למצוא תשובה לשאלה נברו כהן והובס בנתונים ממחקר שעקב אחר משתתפים אפרו־אמריקאים במשך 15 שנה. הממצאים הדהימו אותם: אף שמדובר במוטציה בעותק אחד בלבד של הגן, הנבדקים בני המזל שנשאו אותה היו חסינים כמעט בפני מחלות לב וכלי דם, למרות שלרבים מהם היו גורמי סיכון למחלות אלה, כולל לחץ דם גבוה, סוכרת ועישון.
"הסיכון של האנשים האלה ללקות במחלות לב וכלי דם נמוך כמעט ב־90% מזה של האוכלוסייה הרגילה. בנוסף, מתברר שהפגם בגן וערכי ה־LDL הנמוכים לא גורמים אצלם לאיזושהי תחלואה אחרת. הם אינם חולים יותר בסרטן, מחלות פנימיות או אלצהיימר. הם פשוט בריאים יותר", אומר ד"ר ביצור.
מכאן עלה רעיון נוסף במוחם של כהן והובס: אם למוטציה בעותק אחד בלבד של הגן יש השפעה כה מרשימה, מה קורה אצל אנשים שיש להם מוטציה כזאת בשני העותקים? הם החליטו לחפש אנשים כאלה, וב־2006 הצליחו סוף־סוף. אחרי שבחנו אלפי בדיקות דם, הם איתרו בדאלאס בני זוג שכל אחד מהם נשא עותק אחד של הגן - ובדקו את בתם.
זו הייתה קליעה בול: הבת, מדריכת האירובי שסיפרנו עליה בתחילת הכתבה, אכן קיבלה בתורשה את שני העותקים, וערכי ה־LDL שלה היו, כאמור, נמוכים באופן בלתי נתפס כמעט. המזל הטוב שלה, כך מאמינים החוקרים, עשוי להוות את המפתח לעתיד הבריאות של מיליוני בני אדם. "היא הבחורה שלנו!", אמרה בריאיון לכתב העת היוקרתי Nature ברברה גילברט, האחות שבחנה את בדיקות הדם במסגרת הפרויקט השאפתני של כהן והובס.
כמו זריקת אינסולין
מכאן הדרך לפיתוח תרופה שתנסה לחקות את האפקט של המוטציה כבר הייתה סלולה. ההיגיון מאחורי פיתוח תרופה כזאת פשוט: אם חיסול החלבון, ואפילו פגיעה חלקית בו, מובילים להשפעה כה חיובית על רמות ה־LDL וכתוצאה מכך על בריאות הלב וכלי הדם, אזי גם תרופה שתצליח לחסום את פעילות החלבון עשויה להוביל לתוצאות דומות.
כך יצא לדרכו המרוץ בין שלוש החברות. כל שלוש התרופות מבוססות למעשה על אותו רעיון - נוגדנים אנושיים לחלבון PCSK9. "הנוגדן לוכד את החלבון, ובכך לא מאפשר לו להיקשר לקולטני ה־LDL ולטרפד את תהליך המיחזור של הקולטנים", מסביר פרופ' אינסואסטי. "כתוצאה מכך יש לנו יותר קולטנים שיכולים לתפוס את ה־LDL המסתובב בזרם הדם".
מה שעוד משותף לשלוש התרופות הוא דרך המתן שלהן. "בשל העובדה שמדובר במולקולות גדולות יחסית, אי אפשר לתת אותן בכדור אלא רק בזריקה תת־עורית המבוצעת על ידי המטופל עצמו, בדומה לזריקות אינסולין", מסביר ד"ר ביצור. "עם זאת, בשונה מהאינסולין, יש צורך בזריקה אחת בלבד, פעם אחת או פעמיים בחודש".
בשלב זה, כאמור, כבר אושרו שתיים מהתרופות. התרופה של סאנופי־רג'נרון נקראת אלירוקומאב (שמה המסחרי - פראלואנט); התרופה של אמג'ן נקראת אבולוקומאב (רפאטה); ואילו זו של פייזר נקראת בוקוציזומאב. למחקרים הבודקים את יעילות התרופות ובטיחותן גויסו עשרות אלפי חולים. לדברי ד"ר ביצור, המחקרים מראים שהתרופות החדשות מורידות את ערכי הכולסטרול ב־50% ויותר.
"מה שמרשים במיוחד", אומר פרופ' אינסואסטי, "הוא העובדה שהמחקרים מראים באופן שיטתי שגם בקרב חולים עם כולסטרול 'עקשני' במיוחד, כזה שלא יורד אפילו כשהם מקבלים את המינון המקסימלי הנסבל של סטטינים, התרופה החדשה מביאה לירידה ניכרת בערכי ה־LDL, וזאת בנוסף למה שהסטטינים עצמם הצליחו להפחית". הדוגמה הבולטת ביותר לממצאים אלה היא המחקר שפורסם במרץ האחרון בכתב העת הרפואי New England Journal of Medicine.
במחקר, שהוא הגדול ביותר שנערך עד כה על התרופות מהקבוצה החדשה, השתתפו 2,341 מטופלים הנמצאים בסיכון גבוה למחלות לב וכלי דם, וכן כאלה הסובלים מהיפרכולסטרולמיה משפחתית, כולם כבר מטופלים בסטטינים במינון המקסימלי הנסבל, וחלקם גם בתרופות נוספות להורדת שומנים, ולמרות זאת רמות ה־LDL שלהם עדיין עמדו על 119 מ"ל/ד"ל בממוצע.
המשתתפים חולקו לשתי קבוצות. קבוצת המחקר קיבלה את הנוגדן של סאנופי - פראלואנט, ואילו קבוצת הביקורת קיבלה פלצבו. המטופלים הזריקו לעצמם את התרופה אחת לשבועיים במשך 78 שבועות. בשבוע ה־24 מצאו החוקרים שבקבוצה שנטלה את הפראלואנט חלה ירידה של 62% ברמות ה־LDL לעומת קבוצת הביקורת.
הממצאים הראו שבעוד שבקבוצת הביקורת לא חל שום שינוי ברמות ה־LDL, הרי שבקבוצת המחקר ירדו הרמות לממוצע של 48 מ"ג/ד"ל - רמות הקיימות רק אצל תינוקות. לא פלא אפוא שהתרופה זכתה על ידי החוקרים לכינוי "תרופת הפּאק־מן", מטאפורה לגיבור משחקי הארקייד של שנות ה־80, המתרוצץ לאורך המבוך וזולל כדורים. רק שבמקום לזלול כדורים, התרופה זוללת את ה־PCSK9.
רק רגע בבקשה
התוצאות המרשימות האלה חזרו על עצמן במחקרים נוספים, שכולם הדגימו ירידה תלולה בערכי ה־LDL. הירידה שהתקבלה הייתה זהה הן כשהתרופה ניתנה כטיפול יחיד, והן כשהיא ניתנה בשילוב עם טיפול בסטטינים. השאלה הכמעט מתבקשת היא: האם אי אפשר בעצם לדלג על הסטטינים וליטול את התרופה החדשה בלבד? "זה לא יקרה כל כך מהר", אומר ד"ר ביצור.
"אף על פי שהמחקרים מוכיחים שהתרופות האלה מוצלחות מאוד בהורדת רמות ה־LDL, עדיין איננו יודעים בוודאות אם הן גם מורידות את הסיכון למחלות לב וכלי דם, שזו בסופו של דבר המטרה המרכזית שאותה הן אמורות להשיג. הרי איננו מטפלים בחולים כדי להוריד להם כולסטרול. אנחנו מטפלים בהם כדי להוריד את הסיכון שלהם ללקות בהתקף לב או בשבץ. נכון להיום יש ארבעה מחקרים גדולים הכוללים יותר מ־70 אלף נבדקים שבודקים בדיוק את השאלה הזאת. התוצאות שלהם אמורות להתפרסם בסביבות 2018, ועד אז ניאלץ להמתין.
"הדבר השני שאין בידינו מספיק מידע עליו הוא נושא הבטיחות. נכון לעכשיו לא נמצאו תופעות לוואי משמעותיות, אבל צריך לזכור שהתרופות עדיין לא בשוק. לעתים קרובות מתגלות תופעות הלוואי רק אחרי שהתרופה כבר בשוק ונלקחה על ידי הרבה אנשים".
שאלת היעילות של התרופות בהפחתת הסיכון להתקפי לב ושבץ היא שאלת מיליון הדולר שנכון לעכשיו לאיש אין עליה תשובה. במחקר על הפראלואנט נערך ניתוח תוצאות משני של אירועי לב וכלי דם משמעותיים, כמו מוות כתוצאה מהתקף לב, שבץ מוחי או תעוקת חזה שדרשה אשפוז. הניתוח מצא שיעור נמוך יותר של אירועים כאלה בקבוצה שקיבלה את התרופה לעומת קבוצת הפלצבו - 1.7% לעומת 3.3% בהתאמה. אבל מספר האירועים האלה היה קטן יחסית, כך שהחוקרים הבהירו שהיכולת להסיק מסקנות מהניתוח מוגבלת.
ומה באשר לשאלת הבטיחות? האם יש סיכון שנמצא את עצמנו "משלמים" תמורת ההפחתה ברמות הכולסטרול בבעיה בריאותית אחרת כלשהי? מאחר שאף תרופה לפני כן לא הצליחה להוריד את רמות ה־LDL לשפל כזה, מדובר למעשה בטריטוריה בלתי מוכרת. "הממצאים מצביעים על כך שהתרופות בטוחות מאוד", אומר פרופ' אינסואסטי. "במחקרים על הפארלואנט תופעות הלוואי השכיחות ביותר שראינו הן צינון ונזלת".
"בסיכומו של דבר", אומר ד”ר ביצור, "המידע עד כה מרמז שהתרופות האלה יכולות באמת להפחית את הסיכון למחלות לב וכלי דם, ושהן בטוחות לשימוש, אבל זה בוודאי עדיין לא מידע מספיק כדי שנקבע בשלב זה שהן יכולות להחליף את הסטטינים".
אם המידע על היעילות והבטיחות אינו מספק, מדוע בעצם אישר ה־FDA את התרופות האלה כבר עכשיו ולא המתין למחקרים הגדולים?
“האישור ניתן עבור אותן אוכלוסיות שהסטטינים לא נותנים להן מענה מספק - הסובלים מהיפרכולסטרולמיה משפחתית ואלה שנמצאים בסיכון גבוה למחלות לב וכלי דם, שבגלל תופעות לוואי אינם מסוגלים ליטול סטטינים. אף על פי שהמידע המלא ייחשף רק בעוד כמה שנים, המידע שיש בידינו כעת מספיק כדי לאפשר את השימוש בתרופות באוכלוסיות אלה".
הכותבת היא בעלת דוקטורט (Phd) בתקשורת בריאות ופוסט־דוקטורנטית בתחום תקשורת סיכונים בבית הספר לבריאות הציבור באוניברסיטת חיפה.
צפו בהסבר לגבי סכנות הכולסטרול:
לפנייה לכתב/ת 
