הקשר המסוכן בין קרישיות יתר לסרטן

מהי האסוציאציה הראשונה שעולה בראשכם לשמע הצירוף "פקקת ורידים"? אם אתם בריאים יחסית, סביר להניח שברגעים אלה ממש אתם רואים בעיני רוחכם מטוס, כלי תחבורה המקושר לתופעה שנודעה בשם "תסמונת מחלקת העסקים" - היווצרות קריש דם בווריד ברגל במהלך טיסה כתוצאה מהישיבה הממושכת, ולעתים גם התפתחות תסחיף ריאתי (כשחלק מהקריש מתפרק ונישא לריאות).

בשנים האחרונות גברה גם המודעות לסיכון לפתח פקקת לאחר פציעות או ניתוחים המלווים בשכיבה ממושכת. ואולם לא רבים מודעים לקשר ההדוק שקיים בין פקקת בוורידים העמוקים ובין מחלות סרטן. מחקרים שנערכו ב־15 השנים האחרונות מצביעים על כך שחולי סרטן נמצאים בסיכון גבוה פי 4־7 לפתח פקקת ורידים לעומת האוכלוסייה הכללית, כש־50% מהם חווים פקקת ללא תסמינים. למעשה, אירוע פקקת כתוצאה מהיווצרות קריש דם הוא סיבת המוות השנייה בשכיחותה לתמותת חולי סרטן, אחרי הסרטן עצמו.

הקשר בין פקקת ורידים לסרטן עמד במרכזו של הכנס הבינלאומי השמיני לטרומבוזה וסרטן שנערך באפריל האחרון באיטליה. "עד לפני 15 שנה היה המידע על הקשר בין שני התחומים האלה מועט ומקוטע", אומר פרופ' בנימין ברנר, מנהל המערך ההמטולוגי במרכז הרפואי רמב"ם, שהוא גם אחד מיושבי הראש של הכנס המתקיים מדי שנתיים מאז שנת 2001. "מאז עברנו כברת דרך ארוכה מאוד. הכנס הבינלאומי שלנו משמש במה לחוקרים מכל העולם בשני התחומים והוביל לשיתופי פעולה בינלאומיים, למחקרים רבים ולפיתוח קווים מנחים למניעת אירועי פקקת ורידים בחולי סרטן".

קראו עוד

קרישי דם מסוכנים: זה יכול לקרות גם לצעירים

עלולה לגרום למוות: דרכי הטיפול בקרישיות יתר

סכנה: מה אסור לאכול עם תרופות לדילול דם?

150 שנות המתנה

העובדה שהקשר בין פקקת למחלות סרטן נחקר לעומק רק ב־15 השנים האחרונות נשמעת מפתיעה לאור העובדה שהוא התגלה כבר במאה ה־19. הראשון שדיווח עליו היה רופא צרפתי בשם ז'אן בפטיסט בוליארד ב־1823. אבל השם המוזכר ביותר בספרות המדעית בהקשר זה הוא ד"ר ארמנד טרוסו, רופא צרפתי שתיאר את הקשר בין סרטן הקיבה לפקקת ורידים, וזמן לא רב לאחר מכן גילה שהוא עצמו סובל מפקקת ורידים בעקבות סרטן הלבלב שבו לקה וכעבור שנתיים נפטר. אבל למרות הדיווחים הקליניים המוקדמים האלה נדרשו 150 שנה בערך לפני שהכלים המודרניים של המדע המולקולרי אפשרו לחקור לעומק את הקשר בין שני התחומים ואת הסיבות לשכיחות המוגברת של אירועי טרומבוזה בחולי סרטן.

"הגורמים להופעת פקקת אצל חולי סרטן קשורים בראש ובראשונה לממאירות עצמה, שכבר לא מעט שנים ידוע שהיא מגבירה את קרישיות הדם", אומרת ד"ר דורית בליקשטיין, מנהלת השירות להמטו־גינקולוגיה במכון ההמטולוגי במרכז הרפואי רבין (בילינסון).

בשנים האחרונות הוצעו כמה מנגנונים המקשרים בין תאי הגידול הסרטני ובין שפעול מנגנון הקרישה. "ה־TF, חומר רקמתי שנמצא בתוך הדופן של כלי הדם, יודע ליצור קרישים שסותמים את כלי הדם", מסביר פרופ' ברנר, "אבל הוא גם שולח לתוך התא מסרים שגורמים להפעלה של תהליכים גידוליים. מכיוון שהוא ממוקם גם על תאי הגידול עצמם, הוא גורם להם להיות פעילים יותר ומגביר את הנדידה שלהם. באופן דומה פועלים גם גורמי קרישה אחרים, כשהם מגבירים הן את תהליכי הקרישה והן תהליכים גידוליים. התוצאה היא שנוצר מעגל קסמים כשהממאירות מגבירה את תהליך הקרישה, וזה בתורו מגביר את התהליכים הסרטניים וחוזר חלילה".

סיבות נוספות לקשר בין הממאירות לקרישיות הן פציעה של דופן התא כתוצאה מחדירת הגידול לתוכו (פגיעה בשלמותו גורמת לשפעול ה־TF שבתוכו ובעקבות זאת להפעלת תהליכי הקרישה) וחוסר זרימת דם בווריד עמוק שנגרם בשל חסימה על ידי הגידול או על ידי בלוטות לימפה.

מלבד הגידול הסרטני עצמו, גורמי סיכון נוספים להתפתחות פקקת ורידית קשורים לטיפולים שמקבלים חולי הסרטן. מחקר שפורסם ב־2014 בכתב העת Clinical and Translational Oncology הצביע על כך שתרופות כימותרפיות מסוימות (כמו ציספלטין), טיפולים הורמונליים, גורמי גדילה, עירויים של תאי דם אדומים וטסיות דם וכן החדרת צנתר לווריד מרכזי שגורמת לפציעה שלו ובכך מגבירה את הסיכון לשפעול מערכת הקרישה - כל אלה מגבירים את הסיכון לקרישיות יתר.

כמו כן, עצם האשפוז והניתוחים שעוברים חולי סרטן מגבירים את הסיכוי לשכיבה ולחוסר ניידות. "כשאדם פעיל, תזוזת השרירים שלו מסייעת להזרים דם בוורידים העמוקים", אומרת ד"ר בליקשטיין. "אם הוא נמצא במצב של חוסר תנועה במשך זמן ממושך, זרימת הדם בוורידים איטית יותר, מה שמעלה את הסיכון ליצירת קריש דם".

גורמים נוספים שעליהם הצביע המחקר קשורים לחולה עצמו: גיל (מעל 65); עודף משקל (BMI מעל 35); מין (נשים נמצאות בסיכון גבוה יותר מגברים); עישון; מחלות רקע כמו אי ספיקת לב, יתר לחץ דם, מחלות כליה וכבד ועוד.

מאז שהצביע טרוסו על הקשר בין סרטן הקיבה לקרישיות יתר, הראו מחקרים שהסיכון לפקקת מוגבר במגוון עצום של מחלות סרטן, החל בגידולים מוצקים וכלה בסרטני דם. נמצא כי הסיכון משתנה בהתאם לסוג הממאירות וכי הוא גבוה במיוחד בסרטני הלבלב, המוח והקיבה, וכן בסרטני הריאות, הכליות, המעי, הרחם, שלפוחית השתן והאשכים. בסרטן הערמונית ובסרטן השד, לעומת זאת, הסיכון נמוך יחסית. בנוסף, הסיכון גבוה יותר ככל שהסרטן נמצא בשלב מתקדם יותר והמחלה מפושטת יותר, והוא גבוה במיוחד ב־3־6 החודשים הראשונים שלאחר האבחון.

אבל המרתקים ביותר בנושא הזה הם הממצאים מהשנים האחרונות שמצביעים על כך שהקשר בין הסרטן למערכת הקרישה הוא למעשה דו כיווני. כלומר, לא רק שהסרטן מגביר קרישיות, אלא שגם תהליכי הקרישה מגבירים את התהליכים הסרטניים ואת שליחת הגרורות.

הקשר בין כימותרפיה לבין קרישיות יתר(צילום: shutterskock)

בתחתית הסולם

במטרה להפחית את הסיכון להופעת פקקת ורידים ולמנוע תמותה מתסחיף ריאות וסיבוכים ארוכי טווח, פיתחו האיגודים ההמטולוגיים והאונקולוגיים החשובים בעולם קווים מנחים לטיפול מונע בחולי סרטן שעודכנו על ידי החברה האמריקאית לאונקולוגיה קלינית (ASCO) ב־2014. על פי הקווים המנחים של כל האיגודים, הטיפול המונע המומלץ כיום מבוסס על נוגדי קרישה מקבוצת ה־LMWH - הפרין בעל משקל מולקולרי נמוך. הוותיקה והמוכרת ביותר בקבוצה זו היא הקלקסן, תרופה הניתנת בזריקה תת עורית.

"ההמלצות הברורות ביותר הן שחולי סרטן מאושפזים וחולים שעוברים ניתוח אונקולוגי חייבים לקבל טיפול מונע", מסבירה ד"ר בליקשטיין. "ההחלטה נשקלת בכל מקרה לגופו, בהתאם לסוג הניתוח ולמצב החולה. הטיפול ניתן במשך 7־10 ימים לפחות, ובמקרים של ניתוח בטן או אגן, חוסר ניידות מתמשך של החולה או גורמי סיכון נוספים כמו השמנה או היסטוריה של פקקת ורידים, מאריכים את הטיפול למשך חודש בערך".

ומה עם חולים שאינם מאושפזים אבל מטופלים בכימותרפיה?

"היעילות של הטיפול המונע בחולים אמבולטוריים פחות ברור, ולכן אין הנחיה גורפת לטיפול מונע שגרתי במקרים אלה, וההמלצה היא לשקול כל מקרה לגופו, להעריך את הסיכון של החולה ולתת את הטיפול רק למי שנמצא בסיכון גבוה לפתח קריש דם: חולים שאובחנו בעבר כבעלי מוטציה גנטית המגבירה קרישיות, חולי סרטן הסובלים ממחלות נלוות (מחלת לב, אסתמה), חולים שסבלו בעבר מאירוע קרישה, חולים המרותקים למיטה וחולים המקבלים תרופות שידועות כמגבירות את הסיכון לקרישיות יתר".

עם זאת, למרות השכיחות הגבוהה של אירועי פקקת בקרב חולי סרטן ואף שהקווים המנחים בתחום כבר פותחו לפני כעשור, יישום הטיפול המניעתי בשטח עדיין רחוק מלהיות מספק. מחקר שפורסם בכתב העת Lancet ב־2008 מצא שמתוך 35,329 חולי סרטן שהיו אמורים לקבל טיפול מונע על פי הקווים המנחים, רק 17,732 מתוכם קיבלו טיפול מניעתי. "ההחדרה של הקווים המנחים לשטח היא תהליך שלוקח זמן בכל תחום ברפואה, וכשמדובר בתחום האונקולוגיה הבעיה קשה במיוחד משום שמדובר בחולים קשים", מסבירה ד"ר בליקשטיין. "האונקולוגים עושים מלאכת קודש, אבל למרבה הצער הטיפול המונע לקרישיות יתר עדיין לא נמצא במקום גבוה מספיק בסדר העדיפויות בטיפול בחולי הסרטן".

למה בעצם?

"האונקולוגים מתמקדים בטיפול בסרטן עצמו, והעיסוק בנושא הקרישיות יכול לעתים להיראות שולי כשהחולה שלהם מאושפז במצב קשה עם חום והם צריכים להציל את חייו. אבל חום ואשפוז הם בדיוק הגורמים שבגללם כמעט בטוח שיתפתח אצל החולה קריש דם, ובדיוק מהסיבה הזאת חייבים לתת לו טיפול מונע. טענה שכיחה נוספת שמועלית היא שלחולי הסרטן יש ממילא תוחלת חיים קצרה, כך שמניעת אירוע פקקת או תסחיף לא ישנו הרבה. אבל זה בהחלט משנה: ראשית, אי אפשר להתייחס לתוחלת החיים של כל חולי הסרטן בהכללה גורפת. שנית, כיום נאבקים על מימון תרופות אונקולוגיות שעולות מיליוני שקלים ומאריכות חיים בכמה חודשים, אז בוודאי שאי אפשר לבטל את החשיבות של מניעת אירוע קרישיות שמסכן חיים. בנוסף, יש חשיבות רבה גם למניעת סבל ופגיעה באיכות החיים. זה מאוד לא נעים לסבול מפקקת ורידים. חולי סרטן סובלים מאוד ממילא, אז מדוע להוסיף להם עוד סבל?".

"ברור לגמרי שהטיפול בסרטן עצמו הוא החשוב ביותר", אומר פרופ' ברנר, "אבל הטיפול המניעתי בפקקת ורידים חשוב מספיק כדי לתת עליו את הדעת ולנקוט צעדים מתאימים. לאחרונה הנושא של מניעת פקקת הוכנס כמדד איכות רפואי בכל המחלקות של בתי החולים. אנו מקבלים דיווחים חודשיים שמראים איך המחלקות השונות בודקות את החולים ומקבלות החלטה אם לתת או לא לתת להם טיפול מניעתי לפקקת ורידים. בו זמנית חשוב שגם חולי הסרטן עצמם יהיו מודעים לנושא".

מה אמור החולה לעשות?

"חשוב שהחולה ישאל את האונקולוג שלו לא רק על המחלה ועל הסיבוכים, אלא גם מהו הסיכוי שלו להיפגע מפקקת ורידים בהתאם לסוג המחלה שלו, למאפיינים האישיים שלו ולמאפייני הטיפול שהוא מקבל, ואילו אמצעים הוא יכול לנקוט כדי למנוע את הבעיה".

סמן לסרטן

למטבע הסרטן וקרישיות היתר יש כאמור גם צד שני. מתברר שאירוע פקקת ורידים יכול לעתים להיות הסמן הראשון לסרטן. על פי הספרות שהוצגה בכנס, בקרב 4%־10% מהאנשים שחווים אירוע פקקת ורידים לא מעוּררת (שאינה קשורה לגורמי סיכון מובהקים כמו ניתוח, חוסר ניידות, נטילת גלולות או טיפול הורמונלי חלופי), יאובחן בתוך כשנה עד שנתיים סרטן סמוי.

האם כדאי לבצע בדיקות סקר מקיפות לגילוי סרטן לכל מי שמאובחנת אצלו פקקת ורידים? בהיעדר המלצות ברורות בספרות כיצד לנהוג בחולים אלה ביצעו חוקרים קנדיים סקירה של חמישה מחקרים שהשוו בין ביצוע בדיקות מקיפות (סריקת CT של כל הגוף, בדיקת PET-CT או בדיקת מוח עצם) ובין בדיקות מוגבלות ופשוטות יותר (בדיקה פיזיולוגית, בדיקות דם בסיסיות ותשאול החולה לגבי ההיסטוריה האישית והמשפחתית).

החוקרים הסיקו שלבדיקות ה־CT המקיפות אין יתרון על פני הבדיקות הבסיסיות, ושהמחקרים לא הוכיחו שהבדיקות המקיפות מאבחנות יותר מקרי סרטן, מחמיצות פחות מקרי סרטן במהלך המעקב או מפחיתות את התמותה של החולים. "לעתים קרובות הבדיקות המתוחכמות משכיחות מאיתנו את העובדה שאין תחליף לפרקטיקה רפואית בסיסית", אומרת ד"ר בליקשטיין. "כשחולה מופיע עם פקקת ורידים, חשוב מאוד לתשאל אותו: האם הוא סובל לאחרונה משיעול לא מוסבר, מקוצר נשימה, מעייפות, מעצירות או משלשול? האם ירד במשקל ללא סיבה מוסברת? במקביל חשוב לבצע בדיקות דם בסיסיות ובדיקה פיזית: למשש את בלוטות הלימפה, לבדוק את הערמונית אצל גברים ואת השדיים אצל נשים. אפשר גם לבצע צילום חזה או אולטרסאונד בטן, אבל אין שום הצדקה לערוך CT של כל הגוף או בדיקות מוח עצם".

עתיד פתוח

מה צופן העתיד בטיפול בקרישיות יתר בחולי סרטן? כאמור הטיפול בתרופות מקבוצת ה־LMWH מהווה כבר שנים רבות את סטנדרט הזהב למניעת קרישיות יתר בחולי סרטן. ואולם בשנים האחרונות הוכנסו לשימוש כמה תרופות פומיות (הניתנות דרך הפה) חדשות שכמה מהן אושרו גם בישראל (פרדקסה, קסרלטו ואפיקסבן) למניעת תסחיפים בחולים הסובלים מפרפור פרוזדורים. האם תרופות אלה יוכלו לשמש גם בטיפול המניעתי בחולי סרטן ולחסוך את הצורך בזריקה?

השאלה הזאת הועלתה בכנס על ידי כמה חוקרים. "נכון להיום אין הוכחות לכך שהיעילות שלהן טובה כמו זו של הקלקסן", אומר פרופ' ברנר. "העובדות עדיין חסרות. בכנס הוצגה סקירת מחקרים שטענה שהיעילות לא גרועה יותר מזו של הקומדין, אבל זה עדיין לא חזק מספיק ועוד לא נעשתה השוואה לקלקסן, כך שבינתיים הטיפול בתרופות הפומיות אינו מעשי".

אבל ההתקדמות מתרופה בזריקה לתרופה פומית היא לא הנושא החשוב שמעסיק את החוקרים. "החלום שלנו הוא לפתח טיפול שיפעל במקביל גם נגד הסרטן וגם נגד קרישיות יתר, ועם זאת שלא יגרום לדימומים או לסיבוכים אחרים", אומר פרופ' ברנר. "מחקרים שנערכו בשנים האחרונות הראו שתאים סרטניים מפרישים מיקרו חלקיקים שמשתתפים בתהליך הקרישה ויכולים גם לשאת בתוכם את המסר לסרטן. החלקיקים האלה עוברים וחודרים לתאים אחרים והופכים גם אותם לסרטניים. המחקרים הבסיסיים האלה מתקדמים מאוד, ויש סיכוי גבוה שבעתיד נראה גם אפשרויות טיפול שמתבססות עליהם.

אחד המחקרים האלה הוצג בכנס על ידי ד"ר יונה נדיר, מנהלת שירות הקרישה ברמב"ם, שבוחנת את האנזים הפרנז. האנזים הייחודי הזה מגביר את הקרישה וגם את הממאירות וגורם ליצירת גרורות. המשמעות של ממצא כזה יכולה להיות מרחיקת לכת. אם נוכל לפתח מעכבים לאנזים הזה, בייחוד כשהוא מחובר לאותו TF, המפעיל של מערכת הקרישה, אולי נוכל למנוע הן את הקרישה והן את הסרטן".

הקשר בין פקקת ורידים לסרטן: צפו