אפיגנטיקה: המדע שמאפשר לנו לשלוט בחוקי התורשה

מדע חדש יחסית המכונה אפיגנטיקה ("מעל הגנטיקה") חושף בהדרגה את המנגנונים המעורבים בתופעה זו ועשוי לספק לנו בעתיד כלים פרקטיים ל"טיפול" בגנים שלנו. מדע האפיגנטיקה משנה את הגישה המוכרת לרובנו מחוקי התורשה הבסיסיים שלפיה תכונותינו כולן נקבעות אך ורק משילוב מורכב שמחציתו הדי־אן־אי שמועבר מהאב ומחציתו השנייה הדי־אן־אי שמועבר מהאם בתהליך ההפריה. בגוף האדם כ־20 אלף גנים הנמצאים כולם בכל תאי הגוף (למעט תאים נטולי גרעין כגון תאי הדם) והם מורכבים משרשרת או רצף של אותיות מולקולריות המהוות קוד גנטי והנפרסות לאורך שרשרת (רצף) הדי־אן־אי.

כל גן מקודד מהרבה אותיות, ולכל גן כזה יש תפקיד ייחודי הקשור לתכונה או למנגנון מסוים. בכל תא בגוף יש בדיוק את אותו רצף די־אן־אי ולפיכך את אותם הגנים, אך בכל תא בגוף הביטוי של הגנים השונים שונה בהתאם לתפקידו/התמחותו של אותו תא. בתא שריר, למשל, מופעלים הגנים הספציפיים לייצור חלבוני כיווץ, ובתא של בלוטת הלבלב מופעלים הגנים המשמשים להפרשת ההורמון אינסולין, בעוד שהגנים שמתבטאים בשריר "מושתקים" או "כבויים".

קיימות בגופנו תכונות תורשתיות, מולדות, דוגמת צבע עיניים או צבע עור, שאחרי שנולדנו איתן לא ניתן לשנותן. עובדה זו מתפרשת לרוב כחוסר שליטה מוחלטת על כל הגנים שלנו, מה שעלול להביא לידי מסקנה שכל תכונותינו – לרבות מידת בריאותנו ויש הטוענים גם משך חיינו – נקבעות על ידי המטען התורשתי שעימו באנו לעולם, ולפיכך יכולתנו להשפיע עליו היא מוגבלת מאוד עד בלתי אפשרית. כלומר, סוג של כניעה מסוימת לנסיבות החיים. המשפט "אלה הגנים שלנו ואין הרבה מה לעשות" הוא משפט השגור בפי רבים, ולצערי לא פעם גם בפיהם של אנשי מקצוע. אז זהו, שזה לא בדיוק כך.

לכבות או להדליק?

קיים ויכוח רב־שנים בין מדענים בתחומים שונים בביולוגיה של האדם לגבי מידת ההשפעה של תורשה מול סביבה, והיום אנו יודעים שלסביבה קיימת השפעה משמעותית מאוד בכמה היבטים. לדוגמה, ילדה או ילד שנולדו עם נטייה תורשתית או כישרון לתכונה מסוימת דוגמת מוזיקה או סוג ספורט מסוים, הרי שיכולתם לא תבוא לידי ביטוי ללא גירוי מתאים המתבטא בלימוד, באימון מתאים וכיו"ב. אם מכלול הגנים הקשורים ליכולות אלה יישאר "כבוי", הרי שהתכונה לא תתבטא. אנו למדים מכך, אם כן, שלא מספיקה נוכחות של וריאציה גנטית מתאימה (תכונה או כישרון) אלא צריך גם לגרום לגן הזה להתבטא באמצעות אימוץ התנהגות או חשיפה לסביבה מסוימת. מצד שני, קיימים וריאנטים גנטיים הקשורים בנטייה למחלות מסוימות דוגמת סרטן. גם כאן הולך ומתברר שניתן, במידה מסוימת, "לכבות" או "להדליק" אותם אם באמצעות תזונה, אורח חיים ובוודאי באמצעות תרופות.

מכלול תהליכים אלה מכונה בפי המדענים אפיגנטיקה. אין מדובר על שינוי ברצף אותיות הקוד או ברצף הדי־אן־אי שאותו אנו יורשים, אלא בשינוי בביטוי, במידת ההפעלה של הגנים הבנויים כאמור מהדי־אן־אי. מדובר בתהליך ביוכימי מורכב מאוד שסופו בעצם "כיבוי" או "הדלקה" של גנים ולפיכך של חלבונים מסוימים האחראים לתהליכים מסוימים בתאי הגוף. האפיגנום הוא אם כן החוליה המקשרת בין הגנום – הדי־אן־אי – לסביבה שהיא בעצם מכלול אורח החיים שאליו אנו חשופים או חושפים את עצמנו.

דבורי דבש. למלכה אין בעצם שום יתרון גנטי(צילום: shutterstock)

כיום מרבית ההוכחות הישירות, ברמה המולקולרית, לקיום מנגנון האפיגנטיקה ולמידת השפעתו מגיעות ממחקרים שנעשו בבעלי חיים, בעוד שמחקרים בבני אדם הם עדיין בתחילת דרכם. עם זאת, מכיוון שמבחינה גנטית קיים דמיון רב מאוד בין האדם לבעלי חיים אחרים, הרי שאין כמעט ספק בכך שתהליכים דומים מתרחשים גם באדם.

דוגמה מצוינת ליכולת של בעל חיים להשפיע על הגנים שלו מספקת משפחת דבורי הדבש. ידוע זה מכבר שמלכת הדבורים שונה באופן מהותי במבנה גופה משאר דבורי הדבש הפועלות. היא גדולה, עמידה הרבה יותר וגם חיה הרבה יותר מהדבורים הפועלות בכוורת. עם זאת, מתברר שהדבורה המלכה והדבורים הפועלות נוצרו בתהליך הפריה זהה והן בעלות מטען גנטי זהה, כך שאין למלכה כל יתרון גנטי התחלתי על הדבורים הפועלות. כאשר מדענים חקרו סוגיה מעניינת זו הם גילו שמלכת הדבורים "נבחרת" באקראי עוד בהיותה זחל רגיל וניזונה ממזון מיוחד (מזון מלכות) המביא להתפתחותה של דבורת־על.

החוקרים מצאו שמבנה הגנים אמנם לא משתנה, אך הפעילות שלהם משתנה – חלקם עוברים "הדלקה" וחלקם "כיבוי", מה שמביא בסופו של דבר לביטוי של תכונות "מלכותיות" אלה. מנגנון זה, שבאמצעותו משפיעה התזונה על ביטוי הגנים, מכונה נוטריגנומיקס והוא ענף בתחום מדע האפיגנטיקה הצובר תאוצה בשנים האחרונות במסגרת חיפוש שיטות טבעיות להשפיע על ביטוי הגנים שלנו בעיקר לצורכי בריאות אך גם למשל לטובת שיפור הישגים בספורט. אך יותר מכל, דוגמה זו חושפת אותנו לעובדה שחשיפה לסביבה מסוימת (פנימית או חיצונית) ואימוץ התנהגויות מסוימות (תזונה) או אורח חיים מסוים (פעילות גופנית, עישון) עשויים להשפיע על הביטוי הגנטי שלנו, לטוב או לרע.

מניעת תחלואה דרך התנהגות

בריאות היא מושג מורכב הכולל אמנם חוסר במחלות אך גם שביעות רצון אישית וחברתית. הגורמים המשפיעים על בריאות האדם הם רבים, מגוונים ומורכבים, ובשנים האחרונות אנו מתקדמים בהבנתם וביכולתנו להתערב בהם בין היתר באמצעות מחקר האפיגנום. נעמוד כאן על שתי שיטות התערבות חשובות – התזונה והפעילות הגופנית.

תזונה: מרכיבים מהתזונה שאנו צורכים הופכים בגוף למולקולות השותפות בתהליכי חילוף החומרים שלנו. למרכיבים אלה השפעה מוכחת אפיגנטית (כפי שהודגם בקרב דבורי הדבש למשל) והם עשויים "לכבות" או "להדליק" גנים הקשורים להגנה או לגרימת מחלות. באמצעות מנגנון מורכב שלא כאן המקום לתארו, ויטמינים, מינרלים ונוגדי חמצון שונים הנצרכים במינון מאוזן עשויים לשמור על סביבה תאית המגינה על הדי־אן־אי מפני נזק ולאפשר באמצעות מנגנון אפיגנטי ביטוי גנטי תקין ומניעת תחלואה דוגמת סרטן, סוכרת, מחלות לב ועוד.

לתזונה מאוזנת הכוללת את כל אבות המזון ובוודאי עשירה בירקות ממגוון הצבעים מסתמנת השפעה אפיגנטית משמעותית על "כיבוי" גנים מזיקים ו"הדלקה" של גנים מגינים. נדרשים עוד מחקרים מעמיקים בתחום, בעיקר בבני אדם, כדי לאתר "מטרות גנטיות" לרכיבי תזונה שונים, אך כבר כיום ניתן לדווח על ממצאים המצביעים על קשר בין סוג מזון וכמותו לבין תחלואה ובריאות בקרב בני אדם, קרוב לוודאי גם דרך ההשפעה על האפיגנום.

פעילות גופנית: פעילות גופנית מאוזנת ידועה זה מכבר ככלי משמעותי וחשוב למניעה ולטיפול בתחלואה, לשיקום ובוודאי לשיפור הכושר הגופני. רבים המנגנונים שתוארו הקושרים את הפעילות הגופנית לבריאותנו דוגמת השפעה על שריר הלב, על כלי הדם, על רמות הסוכר והשומנים בדם, על בריאות הנפש ועוד. מתברר שלפעילות הגופנית השפעה גם ברמת האפיגנום. במחקר שבוצע על ידי חוקרים בשוודיה לאחרונה נמצא שפעילות גופנית קשורה בשפעול תהליכים אפיגנטיים בבני אדם הקשורים למניעת תנגודת לאינסולין (שלב בהתפתחות סוכרת מסוג 2).

אף שהקשר בין פעילות גופנית למניעת סוכרת היה ידוע ברמה הפיזיולוגית, הרי שכאן החוקרים חשפו את ההשפעה הישירה של הפעילות הגופנית על הגן המעורב בתהליך קליטת הסוכר ברקמות. מחקר זה הוא דוגמה למנגנון השפעה ישירה של פעילות גופנית על שינויים בביטויים גנטיים הקשורים במניעת תחלואה או בהשפעה על חומרת תחלואה. מנגנונים מסוג זה, הנמצאים במחקר מעמיק כיום, קשורים במגוון תהליכים מטבוליים הקשורים גם בשינוי מרכיבי הגוף (מסת שומן, מסת שריר) ואף בשיפור ביכולת הגופנית כפי שמתקיים עקב אימון גופני מתאים.

כיבוי מוטציה באמצעות תזונה

התפתחות העובר כוללת תהליכים אפיגנטיים רבים, חשובים ומעצבים הידועים כרגישים מאוד ומכאן חשיבותם להמשך חייו. סביבה בריאה ויציבה לעובר ולאם בזמן ההיריון היא לפיכך בעלת משמעות רבה. מחקרים הן בבעלי חיים והן בבני אדם הראו כי תזונת האם, מצבה הפסיכולוגי, חשיפתה לעישון, למזהמים ועוד משפיעים על מגוון תכונות ומדדים בריאותיים במהלך חיי הצאצאים, קרוב לוודאי עקב מעורבותם של מנגנונים אפיגנטיים. כך למשל נמצא קשר בין עישון האם בזמן ההיריון לבין שינויים אפיגנטיים בצאצאים, עם השפעה ארוכת טווח המתבטאת באופן התפתחות הילד ובמועדות יתר למחלות שונות כגון סרטן במהלך החיים.

מחקר מפורסם שבוצע בקרב מדגם אוכלוסייה גדול בהולנד שסבלה מרעב גדול בזמן הכיבוש הנאצי נמשך כחצי שנה ותועד באופן מפורט. מעקב רב־שנים אחרי מדגם זה הצביע באופן ברור על נטייה מוגברת לתחלואה מאוחרת מגוונת לרבות במחלות לב ובסוכרת בקרב מי שהיה ברחם אמו בתקופת המחסור במזון. גם למצבה הנפשי של האם בזמן ההיריון השפעה מוכחת על בריאות צאצאיה, גם כאן קרוב לוודאי עקב מעורבותם של מנגנונים אפיגנטיים בעובר סביב חשיפה לתהליכים הפיזיולוגיים המתרחשים בגוף האם שהם תוצאה של נסיבות חייה.

התזונה של האם בהריון עשויה לעצב את בריאות העובר בהמשך חייו(צילום: shutterstock)

מעניין לציין שגם לאורח החיים של ההורים הקודם לשלב ההפריה (טרם תהליך התעברות האם) תיתכן השפעה משמעותית על מגוון תכונות בקרב צאצאיהם, לרבות בריאותם. כלומר מסתמן כי ה"מתגים" המולקולריים (המשמשים ל"כיבוי" ול"הדלקת" גנים) עוברים כנראה בירושה בצמוד לדי־אן־אי המועבר לפי חוקי התורשה הביולוגיים המוכרים.

טענה זו מודגמת היטב במחקר שבוצע במודל עכבר מפורסם המכונה אגוטי הנושא גן בשם זה ומתאפיין בהשמנת יתר, בנטייה לסוכרת ובצבע פרווה זהוב עקב מוטציה גנטית ידועה. חוקרים מארה"ב מצאו זה לא מכבר שתוספת של כמה מינרלים וויטמינים, בהם ויטמין B12 וחומצה פולית, לנקבות מזן האגוטי לפני ההפריה הביאה להמלטת עכברים רזים ובריאים. בבדיקות מעבדה מעמיקות נמצא כי התזונה המיוחדת שממנה ניזונו הנקבות לפני ההפריה הביאה ל"כיבוי" הגן האגוטי בעכברים הצאצאים ובכך למניעת ביטוי המוטציה המביאה לתכונות המחלתיות. לאחר ההמלטה העכברים אמנם הכילו את הדי־אן־אי המקודד לגן האגוטי (החולה), אולם הגן לא בא לידי ביטוי – היה "כבוי".

ביצוע מחקרי תורשה אפיגנטית במשך דורות באדם הוא הליך מורכב לביצוע וממושך, ויידרש עוד זמן כדי לעמוד על המנגנונים הקשורים ועל עוצמת התופעה, אך כבר כיום ניתן בהחלט להצביע על השפעה אפיגנטית תורשתית הקשורה לאורח החיים של ההורים והורי ההורים שנחשפו למשל למצבי טראומה, משברים, מלחמות, תקופות רעב לעומת שפע ועוד. כך, לדוגמה, מחקר שבוצע בשוודיה הצביע על קשר בין כמות ואיכות מזון של בני אדם בגיל הילדות לבין בריאות צאצאיהם שנים רבות אחר כך. מסתמן לפיכך שהאחריות שלנו על בריאותנו הכללית היא רחבה יותר ממה שחשבנו, ואורח החיים שלנו אינו משפיע רק עלינו אלא ייתכן שגם על צאצאינו עוד הרבה לפני שאנחנו חושבים עליהם, בין היתר דרך מנגנון האפיגנטיקה.

מבט קדימה

חזית המדע בתחום האפיגנטיקה פועלת כיום בניסיון להעמיק בתחום ולהעריך את אופן ומידת ה"הדלקה" וה"כיבוי" של גנים כתוצאה מחשיפה לגירויים מסוימים (סביבת חיים, תזונה, פעילות גופנית, מצבים נפשיים ועוד) וכל זאת כדי להתאים שיטות מניעתיות או טיפוליות, התנהגותיות ואף תרופתיות לדפוס האפיגנטי האישי של כל אחד מאיתנו. המטרה היא להיות מסוגלים לווסת את מידת הפעלתם של הגנים בהתאם לצורך. מסתמן שכבר כיום יש בידינו ידע מוכח יחסית ושיטות פשוטות שאותן ניתן לאמץ דוגמת תזונה נכונה, אורח חיים פעיל והימנעות מעישון.

אף שאנו נמצאים עדיין בתחילת הדרך ועוד לא יכולים לקבוע במדויק עד כמה משמעותי מנגנון האפיגנטיקה בקביעת מידת הבריאות ומשך החיים בכל אחד מאיתנו ועד כמה נוכל להתערב בו, הרי שברור מהמידע שנמצא ברשותנו כבר עתה שכנראה השליטה שלנו בתהליכים המולקולריים שמתרחשים בגופנו היא יותר משמעותית ממה שחשבנו וכי בהחלט יש מקום לקחת זאת בחשבון בהתנהלות היומיומית שלנו ובאורח החיים שאותו אנו מאמצים. עלינו להבין שקיימת אפשרות יותר מסבירה שהגנים שלנו הם גמישים במידה מסוימת וגם כי יש להם כנראה "זיכרון" מסוים שמועבר לצאצאינו, לטוב ולרע. •

הכותב הוא פרופ' לפיזיולוגיה, מומחה בפיזיולוגיה של המאמץ ובפיזיולוגיה רב־תחומית. מדען בכיר במכון הלר למחקר רפואי במרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל השומר.

הכתבה מתפרסמת במוסף "זמנים בריאים" של "ידיעות אחרונות"