תרופת העתיד שתקטין או תמנע מחלות הלב

מוטציה נדירה הגורמת לחוסר פעילות של חלבון הנקרא ANTGPTL3 גורמת למחלה תורשתית הנקראת "היפוליפידמיה משפחתית", המאופיינת על ידי ירידה בשלושת שומני הדם: טריגליצרידים, השומן "הרע" (LDL) והשומן "הטוב" (HDL).

החלבון ANTGPTL3 מעכב משמעותית את האנזים ליפופרוטאין ליפאז, האחראי לפירוק השומן שקשור לטריגליצרידים בנסיוב ועיכוב האנזים ליפאז אנדותליאלי. ברור אם כן, שיצירת תרופה שתעכב את החלבון ANTGPTL3 הינה חלום רטוב של חברות הפארמה, כדי להוריד את שומני הדם ולמנוע מחלות לב.

קראו עוד:

התקווה לחולים במחלה הנדירה שגורמת לעלייה ברמות הכולסטרול

האם התרופות החדשות נגד כולסטרול - יגנו מפני התקפי לב?

מחקר עולמי ענק: הזריקה שמורידה דרמטית את הכולסטרול

התרופה שעשויה להוריד את השומנים בדם ולמנוע התקפי לב(צילום: shutterstock)

התמיכה לכך התקבלה מהעובדה שבניסוי בעכברים עם מוטציה של החלבון הנ"ל, נמצאה ירידה בהתפתחות של טרשת העורקים בלב. השאלה הייתה האם גם אצל בני אדם יימצאו ממצאים דומים.

ואכן קבוצת מדענים מארה"ב בראשות ד"ר נתן סטיטציאל, דיווחה בעיתון הקרדיולוגי היוקרתי Journal of the American College of Cardiology במאי השנה, שבאנשים עם מוטציה בחלבון ANTGPTL3 לא נמצאה טרשת בכלי הדם בלב בסריקה באמצעות סורק ממוחשב ללב (ב"צינתור וירטואלי").

נמצא גם שאחד מתוך 309 נבדקים היו נשאים של המוטציה עם היעדר פעילות החלבון ANTGPTL3 ובהם, בהשוואה לאנשים ללא המוטציה, נמצאה ירידה של 17% בטריגליצרידים, ו-12% ב LDL.

לנשאים של המוטציה נמצאה ירידה של 34% בסיכון לפתח מחלת לב כלילית, ולאנשים בשלישון התחתון לעומת השלישון העליון לריכוז המוטציה בנסיוב, הייתה ירידה משמעותית בסיכון לפתח אוטם שריר הלב.

מסקנות החוקרים הייתה שחוסר בחלבון ANTGPTL3 קשורה בהגנה מפני מחלת לב כלילית. ממצאים אלה מאיצים את מאמצי חברות הפארמה לפתח תרופות שיעכבו את החלבון ANTGPTL3 כדי למנוע אירועי לב. מדובר בפיתוח תרופת בלוקבסטר, שתהיה מרכיב הכנסה משמעותי.

ירידה של 41% בהתפתחות מחלת לב כלילית

בסמיכות זמן פירסמו Dewey וחב' מ Regeneron Genetic Center בארה"ב בעיתון היוקרתי The New England Journal of Medicine תוצאות מחקר שערכו בקרב 58,335 משתתפים ממחקר DiscovEHR באירופה.

התוצאות הראו שבמשתתפים עם ירידה בפעילות של החלבון ANTGPTL3 הייתה ירידה משמעותית בנסיוב של טריגליצרידים, LDL ו-HDL. בנוסף, החוקרים דיווחו שירידה בפעילות החלבון ANTGPTL3 קשורה עם ירידה משמעותית של 41% בהתפתחות מחלת לב כלילית.

יתר על כן, בעכברים עם יתר שומנים בנסיוב, מתן תרופה בשם Evinacumab, שהיא נוגדן מונוקלונאלי אנושי (חברת רג'נרון, ארה"ב) לחלבון ANTGPTL3 גרמה לירידה משמעותית בנגעים הטרשתיים בכלי הדם בעכברים לעומת אינבו (פלצבו לתרופה).

בהמשך, מתן התרופה Evinacumab לבני אדם גרמה לירידה משמעותית, תלוית מינון עד 76% בטריגליצרידים ועד 23% ב LDL. ממצאים אלה קוראים לביצוע מחקרים קליניים בהם תיבדק לאורך זמן השפעת הנוגדן של ANTGPTL3 על שומני הדם והתפתחות של אירועי לב בבני אדם.

התפתחות מדהימה זו של מציאת תרופה בהתאם למוטציה גנטית הינה המשך מוצלח לתרופה Evolocumab Repatha של חברת אימוג'ן שגם היא נוגדן אנושי לחלבון PCSK9, שפותחה לאור התגלית שבחולים עם פעילות מופחתת של החלבון PCSK9 יש פחות מחלות לב.

ואכן במחקר FOURIER שפורסם במרץ 2017 עם למעלה מ-27,000 חולים במחלות לב, נמצא שמתן של התרופה רפאטה גרמה לירידה משמעותית של 15% במשלב אירועים: מוות מסיבה לבבית, שבץ מוחי, אוטם שריר הלב, אשפוזים בשל תעוקת חזה לא יציבה או צנתורים, ולירידה משמעותית של 20% במשלב של מוות מסיבה לבבית, שבץ מוחי ואוטם שריר הלב. ירידות אלה באירועים הקליניים היו בולטים אף בשנה השנייה למעקב.

אנו עדים ללא ספק להתקדמות משמעותית בפיתוח של תרופות המותאמות אישית, בהתאם לווריאציות גנטיות, במטרה להפחית תחלואה ותמותה ממחלות לב. העתיד בפיתוח תרופות מותאמות עדיין לפנינו.

פרופ' מיכאל שכטר, קרדיולוג בכיר, מנהל היחידה למחקרים קליניים, מערך הלב בשיבא; פרופ' יהודה אדלר, קרדיולוג בכיר, הנהלת בי"ח שיבא, סגן דיקאן למנהל בריאות במרכז ללימודים אקדמיים (מל"א)