"כל יום הוא נס"
בתוך שנים ספורות, הפך סרטן השד הגרורתי ממחלה שהורגת במהירות, והטיפולים בה גורמים לסבל רב, לכזו שאפשר לחיות איתה. תופעות הלוואי צומצמו ופתרונות חדשנים נמצאו
בשיתוף האיגוד הישראלי לאונקולוגיה
עד לפני שנים לא רבות, יכול מאוד להיות שאלין כבר הייתה צריכה להיפרד מקרוביה ואהוביה. סרטן השד התגלה אצלה רק לאחר שכבר החל לשלוח גרורות למקומות נוספים בגופה, וסיכויי ההחלמה שלה נראו נמוכים. "קראתי קצת חומר, והבנתי שנותרו לי כמה חודשים לחיות", היא אומרת. "אבל הנה, אני עדיין חיה. זה לא מבטיח לי שום דבר, אבל עבור הילדים שלי – כל חודש שאני כאן, זה נס וברכה".
סרטן השד מחולק לשני סוגים: בסרטן שאינו גרורתי הגידול ממוקד בשד עצמו, וניתן לטפל בו באופן ממוקד. בסרטן גרורתי, המשמעות היא שמעבר לגידול בשד עצמו נמצאו גרורות סרטניות גם במקומות אחרים בגוף.
סרטן גרורתי מן הסתם מסוכן הרבה יותר, מפני שהמחלה כבר אינה ממוקדת רק במקום אחד. הוא מופיע לרוב בשני מקרים: אישה שהמחלה אצלה התגלתה בשלב מאוחר, או כזו שטופלה בשלב הראשוני, אולם לאחר תקופה המחלה התעצמה ותקפה גם מקומות אחרים בגוף.
הסיבה שאלין עדיין איתנו, היא ההתקדמות האדירה שנעשתה בשנים האחרונות במחקרים ובטיפולים בסרטן שד גרורתי, עד שכבר ניתן לחיות היום עם המחלה למשך זמן רב יותר. איש אינו מתיימר להבטיח החלמה מלאה, אך כמו שאמרה אלין – כל שנה, כל חודש, כל יום, הם ברכה.
לדלג על תופעות הלוואי
בתחילת החודש פורסם בכנס של איגוד האונקולוגיה האמריקאי בשיקגו מחקר שנערך על תרופה בשם "אייברנס" (פאלבוציקיליב), ונועד לבדוק את ההישרדות של החולות עם סרטן שד גרורתי, שקיבלו את התרופה בשילוב עם הטיפול ההורמונלי הקיים.
התרופה הזו מיועדת לחולות סרטן שד גרורתי מסוג "HER פוזיטיב, HER2 נגטיב" - כלומר חולות שלגידול שלהן יש קולטנים להורמונים שמסייעים לחלוקת התא המאפשרים את שגשוג המחלה מחד; אבל לגידול אין קולטנים לרצפטור מסוג HER2 מאידך. סוג סרטן הזה מאפיין כ־60 אחוז מהנשים החולות בסרטן השד. על פי הערכות, בישראל מאובחנות כל שנה כ־1,000 נשים עם סרטן שד גרורתי, וכ־600 הן מהסוג המדובר.
עד לפני מספר שנים לא היו טיפולים יעילים לחולות הללו. בדרך כלל , בקו הטיפול הראשון של המחלה הגרורתית, היו אותן נשים מקבלות טיפולים הורמונליים "מעכבי הארומטז". כלומר טיפולים שנוגדים את אפקט ההורמונים. הן ניתנו באמצעות כדורים או בזריקות, ולרוב הקדימו טיפול כימותרפי.
כמו בסוגי סרטן אחרים, גם לחולות אלה קיימים טיפולים כימיים שאמנם מסייעים לחולות, אך גם גורמים לתופעות לוואי קשות, ועל כן מעדיפים הרופאים לתת כימותרפיה רק בשלבים מתקדמים יותר.
בשלב הבא, נכנסו לשגרת הטיפול תרופות (CDK4/6 inhibitors) שמעכבות את האנזימים שאחראיים על חלוקת התא, כפי שמתרחש בסרטן, וכך מונעות או מעכבות את התקדמות המחלה. בכמה מהמקרים נמצא אפילו שהגידולים מתכווצים ונעלמים.
התרופות האלו לא מחליפות את הטיפולים המסורתיים של מעכבי הארומטז', אלא נוספות אליהן. אייברנס, שהיא אחת מהן, רשומה בארץ מאז שנת 2016 אך טרם נכנסה לסל הבריאות. תרופה נוספת מקבוצה זו היא "קיסקלי" (ריבוציקליב), שטרם נרשמה בישראל, אך על פי ההערכות בשוק הפארמה שתי התרופות הללו יתמודדו השנה בסל הבריאות עבור חולות סרטן שד גרורתי.
איכות או כמות
איך בודקים את יעילותה של תרופה באונקולוגיה? אחת הדרכים היא לבדוק את משך הזמן החציוני עד התקדמות המחלה. כלומר, משך הזמן שעבר עד שהמחלה התקדמה בקרב 50% מאוכלוסיית המחקר.
במחקר פאזה שלישית (מחקר בשלב מתקדם וגדול יותר), שפורסם בעיתון היוקרתי "ניו אינגלנד ג'ורנל אוף מדיסון" והוצג בכנס איגוד האונקולוגים האמריקאי, חילקו החוקרים את החולות לשתי קבוצות: כאלה שקיבלו את הטיפול ההורמונלי הסטנדרטי, וכאלה שקיבלו את הטיפול הסטנדרטי בשילוב עם אייברנס.
על פי הממצאים, כפי שפורסמו שם, תוספת של התרופה (CDK4/6 inhibitors) לטיפול ההורמונלי הסטנדרטי הניבה יעילות שנמדדה ב־24.8 חודשים עד להתקדמות המחלה, לעומת 14.5 חודשים לטיפול ההורמונלי עם תוספת של פלצבו (תרופת דמה). כלומר, הארכה של עשרה חודשים עד להחמרת המחלה בקרב נשים שקיבלו את הטיפול מעכב האנזים, יחד עם הטיפול ההורמונלי. על בסיס תוצאות אלה אושרה התרופה לשימוש בארה"ב.
הוועדה המרכזית העצמאית שבחנה את הניסוי, חיזקה את מסקנותיו. לפיה, תוספת של התרופה לטיפול ההורמונלי הניבה יעילות שנמדדה ב־30.5 חודשים עד התקדמות המחלה, לעומת 19.3 חודשים לאלה שקיבלו את הטיפול ההורמונלי בלבד, בתוספת פלצבו.
הנתונים הללו משמעותיים, משום שהישרדות של נשים עם סרטן שד גרורתי עמדה בממוצע על 36-40 חודשים בלבד, ושילוב התרופות יכול להעניק להן עוד 30 חודשים, כפי שקורה לאלין.
הטיפול החדש הוכיח את יעילותו לא רק על חולות בקו הטיפול הראשון אלא גם בקווי טיפול מתקדמים. בפברואר 2016 אושר בארצות הברית השימוש באייברנס גם עבור נשים שמחלתן התקדמה על אף הטיפול ההורמונלי, לאחר מחקרים שגילו שהשילוב מעכב את התקדמות המחלה ב־11.2 חודשים, לעומת 4.6 חודשים אצל נשים שקיבלו טיפול הורמונלי בלבד (בשילוב פלצבו).
עד כה טופלו בתרופה כ־55 אלף נשים בארצות הברית, וכ־5,000 בשאר העולם. ישראל היא בין המדינות המובילות, אחרי ארה"ב כמובן, בהכנסת אייברנס לסטנדרט הטיפולי בחולות המתאימות במסגרת מחקר וחמלה.
המשמעות של המחקרים הללו ברורה: אם בעבר כמעט לא הייתה לנשים הללו תקווה, הרי שהיום הן יכולות לחיות זמן רב יותר. "אני ממשיכה לעבוד ולחיות כרגיל", אומרת אלין. "וזה כשלעצמו משמעותי".
בשנים האחרונות החלו החוקרים לבדוק את המחלה על פי קריטריון נוסף, שבוחן את ההישרדות ולא רק את השלב שבו התקדמה (PFS - Progression Free Survival). שני המחקרים שהבאנו כאן אמנם הוכיחו יעילות בעיכוב ההתפתחות של המחלה, אבל לא בדקו מה ההשפעה על הישרדות החולות מכיוון שהם פורסמו כשהחולות עדיין איתנו.
במחקר חדש שהוצג בכנס, הציגו החוקרים את נתוני ההישרדות של חולות ממחקרים מוקדמים יותר – שנערכו לפני שנים אחדות – משום שרק כעת יש מספיק נתונים.
החוקרים בדקו 160 חולות בקו טיפול ראשון, שמחציתן קיבלו אייברנס וטיפולים הורמונליים, ומחציתן טיפול הורמונלי ופלצבו. על פי התוצאות במחקרים הקודמים, הטיפול המשולב האריך את משך הזמן עד להתקדמות המחלה בעשרה חודשים, לעומת הטיפול ההורמונלי בלבד. כעת חזרו החוקרים לאותן חולות, ובדקו כיצד השפיעו התרופות על הישרדותן של החולים.
כאן הנתונים מעט פחות דרמטיים. חולות שקיבלו את הטיפול המשולב שרדו בממוצע 37.5 חודשים, לעומת 34.5 חודשים בקרב אלה שקיבלו טיפולים הורמונליים בלבד. החוקרים טענו שיש נטייה חיובית בהארכת ההישרדות של חולות שקיבלו את השילוב, אך הממצאים אינם מובהקים.
בנושא הזה קיימת מחלוקת, משום שעם סיומו של השלב הראשון במחקר, שבדק את התקדמות המחלה, החולות יכולות לקבל כל טיפול. כלומר, ייתכן שחולות שקיבלו את הטיפול ההורמונלי בלבד במהלך החלק הראשון של המחקר, קיבלו טיפולים נוספים עד שפורסם חלקו השני.
לטענת אונקולוגים הקשורים למחקר, העובדה שאין מובהקות סטטיסטית אינו אומרת שבפועל התרופה לא האריכה את חייהן של המטופלות יותר מאשר טיפול הורמונלי בלבד.
"קשה להוכיח יעילות בהישרדות במחקרים", אומרת פרופ' נועה בן ברוך, מנהלת היחידה לסרטן השד בבית החולים קפלן. "המחקרים הוכיחו יעילות של הטיפול בעיכוב המחלה בצורה דרמטית, אבל שיעור ההישרדות יחסית מינורי ולא מובהק סטטיסטי. חשוב להבין שהעיכוב בהתקדמות המחלה הוא פרמטר חשוב ביותר, משום שזה מאפשר לנשים לשמור על איכות חיים טובה".
מיכל מלמד כהן חולה כבר עשר שנים בסרטן שד גרורתי, וכיום מטופלת בשילוב של טיפולים הורמונליים וביולוגיים. "רק לפני חודש הפסקתי את הכימותרפיה אחרי שנה וחצי", היא מספרת. "התשישות אחרי טיפל כימותרפי זה משהו שמאוד קשה להתמודד איתו. ההרגשה היא כאילו מישהו בא עם מזרק ויונק ממך את כל האנרגיות".
ומה קורה בטיפולים הורמונליים?
"כמו השפעות של גיל מעבר. גלי חום, קצת עייפות. חוסר נוחות. יש גם זריקות, שלפעמים הן קצת כואבות".
10 שנים, מה מחזיק אותך?
"החיים, זאת התשובה הכי טובה. המשפחה, השאיפות, החלומות. סרטן גרורתי הוא כמו רכבת הרים. אתה פעם למעלה ופעם למטה, וזאת לא קלישאה – לפעמים כדי להיות למעלה צריכים להרגיש את התחתית. אני אומרת את זה בתור מישהי שהייתה עכשיו בתחתית של התחתית. לקחתי מזה שיעורים מאוד גדולים לחיים. להבין מה זו סבלנות, לקבל נתינה. אם תראה אותי, לא תדע מה אני עוברת בפנים. עם זה אני מתמודדת. אבל אני גם עושה כל כך הרבה דברים ולא מוותרת עליהם. רק השבוע קיבלתי את התואר השני".
"בשורה שנותנת תקווה"
המחקרים הנוגעים לסרטן שד מתקדמים בכל החזיתות, וגם בתחום הגנטי נרשמו חידושים דרמטיים שיכולים להשפיע על חייהן של מאות אלפי נשים. כך, למשל, נמצא לאחרונה לראשונה טיפול יעיל לנשאיות "הגֶן היהודי" – BRCA, שנקרא כך משום שהוא שכיח יותר אצל יהודים. בישראל השכיחות לגן באוכלוסייה אשכנזית היא 1 ל־40, לעומת 1 ל־350 בעולם המערבי.
מדובר לרוב בחולות צעירות, אשר מחלתן אגרסיבית ומתקדמת במהירות, וקשה מאוד לטיפול ולשליטה. רוב החולות הללו מוגדרות "טריפל נגטיב", כלומר כאלה שאינן מתאימות למרבית הטיפולים ההורמונליים והביולוגיים הקיימים, ועל כן הן מקבלות במקרים רבים טיפול כימותרפי בלבד.
במחקר שהתפרסם בכנס איגוד האונקולוגים האמריקאי, גילו חוקרים מבית החולים סלואן קטרינג בניו יורק, שטיפול ממוקד ב"אולאפריב" – תרופה מסוג מעכב PARP – הצליח לעכב את המחלה ולהקטין את הגידולים באופן משמעותי.
החוקרים לקחו 302 נשאיות של הגן BRCA שחלו בסרטן, וחילקו אותן לשתי קבוצות: לאחת נתנו כימותרפיה בלבד, ולשניה את התרופה המדוברת. בקרב הקבוצה השנייה, קטנו הגידולים בקרב 60% מהנבדקות, לעומת 29% מאלה שקיבלו רק את הטיפול הכימותרפי המקובל כיום. נוסף על כך, הצליח הטיפול להפחית ב־42% את הסיכון להתקדמות מחלה אצל החולות שקיבלו את התרופה.
פרק הזמן שבו המחלה לא התקדמה, בקרב הקבוצה שקיבלה את הטיפול, היה כמעט כפול מהכימותרפיה: 7 חודשים לעומת 4.2.
תופעות הלוואי השכיחות ביותר בקבוצה שקיבלה את התרופה היו בחילות ואנמיה. לעומת תופעות הלוואי של כימותרפיה – כמות נמוכה של תאי דם לבנים, אנמיה, עייפות ופריחה על הידיים והרגליים.
BRCA הוא גן אשר תפקידו לתקן נזקים שמתרחשים לתאים בגופנו מדי יום. כאשר נוצרת מוטציה בגן והוא אינו מתפקד כראוי, הוא לא יכול "לתקן" תאים סרטניים כפי שאמור לקרות.
PARP הוא האנזים שמשתתף בהליך התיקון של של הדי־אן־איי, ונמצא כי עיכוב שלו פוגע ביכולת התאים הסרטניים לשגשג, ואף הורס אותם המודעות ל־BRCA עלתה לכותרות בשנים האחרונות, כאשר השחקנית אנג'לינה ג'ולי בחרה לבצע כריתה מניעתית של שדיה ושחלותיה על מנת להקטין את הסיכון שלה לחלות בעתיד, מכיוון שהיא נושאת את הגן.
"מדובר במחקר משמעותי משום שלחולות רבות לא היה מענה למעט כימותרפיה", מסבירה ד"ר אורה רוזנגרטן, מנהלת היחידה לאונקולוגיה גניקולוגית בבית החולים שערי צדק בירושלים. ״חולות עם BRCA הן לרוב צעירות והתוצאות של המחקר מעודדות משום שהטיפול לא רק מצמצם את הגידולים, הוא גם מאפשר לחולות איכות חיים בשל מיעוט תופעות הלוואי".
ללדת בלי חשש
מחקר נוסף שנוגע לסרטן השד והוצג בכנס של איגוד האונקולוגיה האמריקני, גילה כי נשים שהחלימו מסרטן שד ונכנסו להיריון לא היו בסיכון מוגבר להישנות של המחלה, לעומת כאלה שלא היו בהריון.
סרטן השד הוא השכיח ביותר בקרב נשים בגיל הפריון, ופעמים רבות עשוי לתקוף לפני השלמת התוכנית להגדלת התא המשפחתי. על פי הנתונים בעולם, פחות מעשרה אחוז מהנשים שחלו בסרטן השד והחלימו, נכנסו להריון לאחר הטיפול בשל החשש מהישנות של המחלה.
במשך שנים ארוכות, מטופלים ורופאים חששו שהריון יגביר את הסיכוי להישנות סרטן השד, בייחוד בקרב נשים שבגידול שלהם היה קולטן לאסטרוגן. כלומר שהמחלה מתפתחת ומתקדמת בגלל ההורמון אסטרוגן. הרופאים חששו שבגלל השינויים ההורמונאליים במהלך ההיריון, ייתכן שתאי סרטן נסתרים יחזרו לפעול ויגרמו שוב להתפרצות המחלה.
חשש נוסף של הרופאים עלה מכך שנשים לאחר סרטן זקוקות לטיפולים הורמונאליים שמסייעים במניעת חזרת המחלה, חמש 5 שנים ובמקרים מסוימים אפילו 10 שנים. אבל במקרה של כניסה להריון יש צורך בלהפסיק את הטיפול ההורמונאלי.
במחקר השתתפו 1,207 נשים שאובחנו כחולות בסרטן שד שאינו גרורתי לפני שנת 2008, מתחת לגיל 50. לרובן (57%) היה קולטן חיובי לאסטרוגן. 333 מהנשים נכנסו להיריון, ולאחר מעקב של כעשור התברר שאין הבדל בהישנות של המחלה בין נשים שנכנסו להריון לבין כאלה שלא.
"ממצאי המחקר מאשרים כי הריון לאחר סרטן השד לא צריך להיות מסוכן", אומר ד"ר מטאו למברטיני, החוקר הראשי. "יחד עם זאת, כאשר אישה שמחלימה מסרטן מחליטה להיכנס להריון, הרופא צריך לשקול את הסיכון האישי של כל מטופלת.
פרופ' נועה בן ברוך, מנהלת היחידה לסרטן השד בבית החולים קפלן, הוסיפה: "המחקר הזה הוא הגדול ביותר שנעשה בנושא. בעצם הממצאים מאשרים שניתן להפסיק את הטיפול ההורמונאלי כשנכנסים להריון. המטרה של כל הטיפול ההורמונלי היה לדכא את ההורמונים, ועכשיו אנחנו מבינים שזה בסדר להפסיק את התרופות ולהיכנס להריון".
פריצת דרך
פרופ' רינת ירושלמי משאלי | מנהלת היחידה לאונקולוגיה של השד במכון לאונקולוגיה, מרכז דוידוף, בית חולים בילינסון
מאות עבודות מחקר חדשות בתחום סרטן השד, שמבטאות את המאמץ והתנופה שניתנים בתחום, הוצגו בכנס האונקולוגי הגדול בעולם (ASCO) שהסתיים בימים אלה.
מסר חשוב שעלה בכנס הוא שהמלחמה בסרטן דורשת הבנה מקיפה, לא רק של "תעודת הזהות" של הגידול, אלא גם של הסביבה הספציפית שבה מתפתח הגידול. קרוב לוודאי שהפוטנציאל של גידול להתפתח ולשלוח גרורות תלוי לא רק באופיו, אלא גם בסביבה שבה התפתח.
בשנים האחרונות פותחו טיפולים שאינם כוללים כימותרפיה: הורמונליים, ביולוגיים וכאלה הפועלים דרך מערכת החיסון. בכנס פורסמו נתונים נוספים על יעילותן של תרופות ביולוגיות שיש ביכולתן לשפר את התגובה של סרטן שד גרורתי לטיפול הורמונלי – שילוב כזה יש בו כדי לדחות באופן משמעותי שימוש בכימותרפיה.
כשמדובר בסרטן שד גרורתי, המשמעות היא שהנשים אינן מבריאות ויצטרכו לחיות כל חייהן עם המחלה, ועל כן אנחנו מנסים להפוך אותה לכרונית – כמו שחיים עם סכרת, לחץ דם ועוד. כרגע אנחנו עוד לא שם, ועל אף שמשתמשים בביטוי "מחלה כרונית", עדיין חייה של אישה שחולה בסרטן שד גרורתי קצרים משל אישה ללא המחלה.
אחת מפריצות הדרך בתחום היא קבוצת "מעכבי CDK4/6". ראשית מדובר בכדור ולא כימותרפיה, עם תופעות לוואי מועטות יחסית. שנית, הטיפול משפר באופן משמעותי את האפקטיביות של הטיפולים ההורמונלים הקיימים. כל גידול מפתח בשלב כלשהו עמידות, והרעיון הוא להרוויח מקסימום זמן עד הצורך לעבור לטיפול אחר, טיפול ביולוגי זה מאריך את הזמן עד התקדמות המחלה.
הכתבה פורסמה ב"ידיעות אחרונות"
בשיתוף האיגוד הישראלי לאונקולוגיה
לפנייה לכתב/ת 
