"לא הייתי מוכן למות"
התחזיות המוקדמות העניקו למיכאל נגרין לא יותר משנה לחיות. האמת, לא הייתה סיבה לחשוב אחרת, כשהסרטן שלח גרורות משלפוחית השתן שלו. אבל בזכות הבדיקה הגנומית הוא קיבל טיפול מדויק – שבכלל מיועד לרוב לחולות בסרטן השד – וזכה בחייו מחדש. בשלב הבא, אולי אפשר יהיה לגלות כבר סוגי סרטן מסוימים מראש, ולהכות בהם לפני שיתפרצו
בשיתוף האיגוד הישראלי לאונקולוגיה
על פי האבחנות המוקדמות של הרופאים, מיכאל נגרין כבר לא היה אמור להיות איתנו. שישה חודשים עד שנה נתנו לו הרופאים, בשל סרטן אלים בשלפוחית השתן, ששלח גרורות סביב. "אבל לא הייתי מוכן למות", הוא אומר, "והנה אני כאן, שלוש שנים אחרי, כמעט נקי מסרטן, עובד, חי את השגרה – בדיוק כפי שעשיתי גם במהלך ההתמודדות עם המחלה".
נגרין, בן 67, נשוי ואב לילדים שעלה לארץ מיוון, גילה לפני שלוש שנים דם בשתן. הוא פנה לרופא, ששלח אותו לסדרת בדיקות בבית החולים, ושם כבר קיבל את האבחנה: סרטן בשלפוחית השתן.
לאחר התייעצות עם רופאים ואורולוג, הוחלט לנתח אותו ולהסיר את שלפוחית השתן, אבל במהלך הניתוח החליט הרופא לא לעשות דבר משום שגילה שהסרטן שלח גרורות סביב – מה שלא התגלה בשלב מוקדם יותר.
לאחר האבחנה הקשה המליצה האונקולוגית על טיפול כימותרפי. "התחלתי טיפול רגיל, חמישה ימים בשבוע, לסירוגין – שבוע כן שבוע לא", הוא אומר. "18-19 שעות ביממה הייתי מחובר לצינורות שהזרימו את החומר הזה לוורידים שלי".
הטיפול נמשך חודשים אחדים, כשהפרוגנוזה לא משתנה והרופאים פסימיים, ואז המליצה לו האונקולוגית, ד"ר אביבית פאר, על ביצוע בדיקה גנומית מקיפה בשם פאונדיישן וואן. "הבנתי שהבדיקה יכולה לאתר מוטציה ספציפית ויכולה לתת לי טיפול שגם הוא ממוקד, בשונה מכימותרפיה", הוא אומר. "לכן החלטתי יחד עם הרופאה שלי לבצע את הבדיקה למרות העלות הגבוהה שלה".
לאחר קבלת תוצאות הבדיקה התברר למיכאל – לתדהמתו ולתדהמת הרופאים – שהגורם לסרטן שלו היא מוטציה שאופיינית דווקא לנשים שחולות סרטן שד. "מה שמיוחד בסיפור שלי זה שאני הראשון בארץ שיש לו סרטן בשלפוחית שתן, אבל מקבל טיפול שנשים בכל העולם מקבלות כדי לטפל בסרטן השד", הוא צוחק.
בזכות הבדיקה, הוא התחיל לקבל טיפול ביולוגי ממוקד, ומצבו השתפר פלאים. התחזיות של הרופאים נגנזו, והוא שב לחייו. "אני לא יודע לומר אם הבדיקה הזו מצילת חיים", הוא אומר, "אבל היא יכולה לעזור לחולים רבים, ולכן לדעתי צריך להכניס אותה לסל התרופות ולקבל אותה דרך קופות החולים. אנשים צריכים להבין שכימותרפיה נחשבת לשיטת טיפול, אבל היא יכולה להרוג. אם יש בדיקות שיכולות להעניק אפשרות לטיפול ממוקד עבור חולי סרטן, הן צריכות להיות זמינה לכולם. מגיע קרדיט לאונקולוגית שטיפלה בי והכווינה אותי במהלך ההתמודדות".
המהפכה המולקולרית
אם בעבר הסתכלו על הסרטן על פי מקום הגידול, וכולם קיבלו את אותו הטיפול, גלוי וידוע כיום שישנם הבדלים מהותיים בין הגידולים – אפילו אם הם ממוקמים באותו מקום בגוף, אצל אנשים שונים.
כך, למשל, סרטן ריאה, שנחשב לנפוץ וקטלני במיוחד, חולק בעבר לשתי קבוצות בלבד: סרטן ריאה של התאים הגדולים, וסרטן ריאה של תאים לא גדולים. כיום, תחת ניתן למצוא מספר רב של תתי מחלות הנבדלות זו מזו באפיון הגנטי של הגידול. לחלק מהמוטציות הגנטיות השכיחות יש כיום טיפולים מותאמים אישית, שתופעות הלוואי שלהן פחותות ויעילותן גבוהה באופן משמעותי.
בחזית המהפכה באבחון המולקולרי עומדת חברת התרופות הביוטכנולוגית רוש, שהייתה לפני 20 שנה ממובילות מהפכת הטיפולים מכווני המטרה בסרטן, ולפני כשנתיים רכשה את חברת פאונדיישן מדיסין במטרה להוביל שינוי נוסף במאבק במחלה באמצעות מידע מולקולרי.
מדובר בפלטפורמה שמאגדת סביבה חברות רבות, שמשתמשות במידע הנצבר באמצעותה על מנת לפתח תרופות חדשות, להתאים אותן באופן מדויק למטופלים, לשלב תרופות שמאפשרות טיפול יעיל ואפקטיבי ובעיקר – לייצר טיפול יעיל ומדויק.
מהפכת מיפוי הגנום הרחיבה את אפשרויות הטיפול עבור חולים רבים. האבחון המתקדם יכול לאתר שינויים גנטיים ברקמת הגידול, אשר גורמים לעמידות לטיפול מסוים, ובכך לבחור טיפול מותאם אישית לחולה.
כיום חוקרות חברות התרופות והביוטכנולוגיה כ־700 סוגי מולקולות שקשורות לסרטן, ומאפשרות לרופאים שלוקחים פיסה מהביופסיה לשלוח אותה לבדיקת די־אן־איי במעבדות.
מטופל שעובר את הבדיקה הייחודית מקבל דו"ח מפורט ופרטני, שכולל את רשימת השינויים הגנטיים שנמצאו בגידול ורשימה של כל הטיפולים והמחקרים שיכולים להתאים לו, על פי הממצאים שהתגלו בבדיקה.
כך בדיוק קיבל מיכאל נגרין את הטיפול המדויק שלרוב ניתן בכלל לחולות סרטן השד, משום שהתברר שאותו הגן שאחראי למוטציה קיים אצלו, וגרם לו לסרטן בשלפוחית השתן.
עם זאת, לא מדובר תמיד במשימה פשוטה. חולה גרורתי, למשל, עלול להיות במצב שאינו מאפשר בדיקה פולשנית, או שקשה להגיע למיקום הגידול בשביל לדגום אותו. נוסף על כך, לעיתים המוטציה אינה קיימת בדגימה שנלקחה, אלא בחלקים אחרים של הגידול.
לדלג על הביופסיה
כאן נכנסת לתמונה התפתחות נוספת: ביופסיה נוזלית – בדיקת דם פשוטה שיכולה לאתר תאים סרטניים. התברר שבמחלה גרורתית משתחררים לדם מקטעי דנ"א שנשרו מתאי הגידול, ועל כן ניתן לאתר את הנוכחות של מוטציות שונות בבדיקת דם. בדיקה זו אינה מייתרת בהכרח את הביופסיה הרקמתית, משום שלעתים גידולים לא משירים מספיק דנ"א לדם ולא נראית נוכחות של מוטציה, לכן נהוג להסתכל על שתי הבדיקות כמשלימות זו את זה אך העדיפות לרב היא להקדים ולבדוק רקמה גידולית.
אם האונקולוג חושד שישנה נוכחות של מוטציה, והתשובה בבדיקת הדם שלילית – הוא יבקש לערוך גם בדיקה רקמתית, ולהפך. ההתעקשות על אבחון מדויק חשובה במיוחד, משום שזהו היא המפתח להתאמת הטיפול.
בכנס איגוד האונקולוגים האמריקאי, שהתקיים בתחילת החודש בשיקגו, הוצגו נתונים חדשים על יעילות הביופסיה הנוזלית של חברת פאונדיישן, הקרויה "פאונדיישן אקט", לאתר שינויים גנטיים במגוון גידולים. בין השאר סרטן ריאה, שד, גניקולוגי, מעי גס , לבלב וערמונית.
במחקר נכללו 1,552 חולי סרטן מסוג תאים לא קטנים, חלקם בעלי מוטציה המתאימה לטיפול במעכב ALK וחלקם במוטציה המתאימה לטיפול במעכבי EGFR. הבדיקה הצליחה לאתר אצל 2 קבוצות החולים הללו מנגנוני עמידות שאותרו בפלסמת הדם שלהם.
ממצאים אלה מספקים הוכחות נוספות ליכולת של הבדיקה החדשה לאתר שינויים בגידול, שמאפשרים להבין את השינוי שחל בגידול ולהציע לחולים פתרונות חדשים מותאמים אישית.
"הביופסיה הנוזלית היא מבחינתנו דבר נפלא, כי אנחנו יכולים להגיע לגידולים שאליהם אי אפשר להגיע עם מחט – כמו בריאות", אומר ד"ר אמיר און, מנהל מכון הריאה בבית החולים שיבא בתל השומר. "זה גם מאפשר לנו לנטר חולה, ותוך כדי טיפול לראות את השינוי בתבנית הגנטית של הגידול כתוצאה מהתרופה. כך ניתן למדוד בזמן אמת את יעילות הטיפול".
לדבריו, ישנן חברות רבות שעורכות את הבדיקות הללו (בין השאר טבע עם focos oncomine אוcancer select 125), ברמות שונות של הצלחה – שתלויה בין השאר גם בגודל המאגר הגנטי, כלומר: במספר הנבדקים עד כה, ובמספר הגנים הנחקרים.
לרוב, מעדיפים הרופאים לקחת רקמה מהגידול עצמו, משום שהתוצאות הן מקיפות יותר. ברקמת גידול בודקים 315 גנים, לעומת ביופסיה נוזלית שמאפשרת בדיקה ל־62 גנים.
בשנת 2013 פורסם מחקר שנעשה על דגימות של 2,221 חולים, באמצעות כל הבדיקות הגנומיות הקיימות בשוק, והבדיקות של פאונדיישן נמצאו כיעילות באופן משמעותי יותר מהמתחרות.
לדברי ד"ר און, אחד החסרונות המשמעותיים של הבדיקה הוא המחיר – כ־5,000 דולר, וניתנת רק לבעלי ביטוחים משלימים בחלק מקופות החולים, אך אינה בסל הבריאות.
בתחלואת סרטן מקובלת התפיסה שאחוזי הריפוי של המחלה גבוהים משמעותית כאשר המחלה מאותרת בשלבים המוקדמים, ועל כן המהפכה הבאה בתחום תהיה כשבביופסיה נוזלית אפשר יהיה לאבחן מראש סוגי סרטן מסוימים, עוד בטרם מופיעים סימפטומים קליניים של המחלה.
במחקרים שהוצגו בכנס בשיקגו, הודגמה יעילותה של הביופסיה הנוזלית באיתור תאי סרטן בדם בקרב חולות סרטן שד גרורתי, וכן בתחום סרטן הערמונית – שם קשה מאוד לדגום ביופסיית רקמה. המחקר נערך על בקרב 1,911 חולי סרטן פרוסטטה גרורתית, והתברר שהבדיקה מצליחה לאתר מוטציות BRCA 1 או BRCA 2 בדומה לביופסיות רקמתיות. מחקרים מראים שחולי סרטן הערמונית שלהם מוטציות ב־BRCA (מתאימים לטיפול במעכבי PARP , טיפול מבטיח שכבר אושר בתחום סרטן השחלה והוגדר כטיפול פורץ דרך לסרטן הערמונית).
הבדיקה יכולה גם לדעת אם יש עודף מוטציות בגידול שמכונה גם TMB -Tumor Mutational Burden. תרופות אימונותרפיות "מורידות את הברקסים" ממערכת החיסון ואז מערכת החיסון מזהה את הגידול ותוקפת אותו. ככל שיש יותר חלבונים שלא מזוהים בגידול, התרופות האימונותרפיות יפעלו בצורה טובה יותר. כלומר, תוצאות הבדיקה יכולה להגיד לחולה – אם תרופה עשויה להיות אפקטיבית עבורו במיוחד בגידולים מסוג מלנומה, סרטן ריאה, סרטן מעי וסרטן שלפוחית השתן.
כל האפשרויות נפתחות
פרופ' אירית בן־אהרון, מנהלת אונקולוגיה של מערכת העיכול, מרכז דוידוף, בית החולים בילינסון
בדיקות גנומיות הן אלה הנותנות לנו את פרופיל המוטציות של הגידול, באפן שמאפשר לנו לראות אם יש מוטציה שעבורה קיים טיפול שיכול לעבוד באופן שהוכח ביולוגית. מחקרים קליניים כיום מגלים שלא בהכרח סוג הגידול הוא החשוב, אלא סוג המוטציה.
למעשה, אני רואה בבדיקה הגנומית כלי שמאפשר לנו לפתוח אופציות טיפוליות נוספות בפני החולה, בעיקר הכנסה למחקר קליני בזכות הבדיקה או המלצה על תרופה שקיימת להתוויה אחרת, אך עשויה להתאים לו עם כל ההסתייגויות.
במה דברים אמורים? מחקר יכול, למשל, לבדוק האם תרופה שעובדת במסלול ביולוגי עבור גידול מסוים, תתאים גם לגידול שונה לגמרי, שהמוטציה הגנטית בו דומה. משום שאין לנו כל דרך לדעת אם יש לחולה את המוטציה, עלינו לבצע את הבדיקה הגנומית.
את הבדיקות הגנומיות אין צורך לבצע במחלות מקומיות, משום שלאלה קיימים טיפולים שכבר הוכיחו את יעילותן. סוגי הגידולים שבהם נזדקק לעתים למיפוי גנומי, הם בשלב מחלה גרורתי. במצבים כאלה יש מקום לבצע את הבדיקות בנקודות החלטה מתקדמות, שבהן אנחנו – הרופאים – צריכים להיות יצירתיים בנוגע להמשך הטיפול, בידיעה שהיעילות של קווי הטיפול המתקדמים הולכת ופוחתת. אותם הדברים אמורים לגבי סוגי גידול נדירים יותר, שבהם התועלת של קווי הטיפול המקובלים פחותה.
כיום מתנהל מחקר של ה־NCI – מכון המחקר הלאומי לחקר הסרטן בארה"ב – שבודק האם השימוש בטיפול הזה משנה את השרידות. כלומר, האם הטיפולים אכן מיתרגמים לשיפור בתוחלת החיים של המטופל.
הכתבה פורסמה ב"ידיעות אחרונות"
בשיתוף האיגוד הישראלי לאונקולוגיה
לפנייה לכתב/ת 
