המירוץ אחר אנטיביוטיקה חדשה

במירוץ בין מפתחי התרופות לחיידקים המפתחים עמידות כנגדן נרשם הישג לאדם, עם גילויה של אנטיביוטיקה חדשה: בעיתון Nature פורסם מאמרם של ג'וּן ונג Wang ועמיתיו ממעבדות המחקר של חברת מֶרק בניו ג'רזי. המאמר עוסק בתגליתם החדשה, המספקת תשובה לזן החדש של סטפילוקוקוס אאוראוס (Staphilococcus aureus). "סוּפּר-חיידק" זה, שהופיע בשנת 1996, ניחן בעמידות לכל סוגי האנטיביוטיקה הידועים, ומהווה איום כבד על המאושפזים בבתי-החולים.

בארצות-הברית מדווח על 90 אלף מאושפזים הנדבקים בדלקות בבתי-החולים בכל שנה; ל-75% ממקרי המוות של חולים אלה אחראים חיידקים עמידים לתרופות.

האיום ההולך וגובר של זיהומים שמקורם בחיידקים עמידים לאנטיביוטיקה, בשל השימוש הנרחב בהן בבתי-החולים, מחייב מירוץ למציאת סוגי אנטיביוטיקה חדשים, הפועלים במנגנונים שונים מאלה הידועים. בבתי-החולים נוצרו זנים עמידים של סטפילוקוקוס, המכונים MRSA - methicillin-resistant S. aureus ו-MDR - drug-resistant-multiple, לאמור, בהתאמה, סטפילוקוקוס אאוראוס עמיד לאנטיביוטיקה מתיצילין, או בעל עמידות לסוגי אנטיביוטיקה רבים. כמו כן הופיעו זנים עמידים של אנטרוקוקים.

סטפילוקוקוס ואנטרוקוקוס הם סוגי חיידקים מקבוצת הגרם-חיוביים (ראו תיבה), הגורמים לדלקת ריאות ולמחלות קטלניות אחרות. רוב הזמן, חיידק הסטפילוקוקוס אאוראוס הוא חיידק תמים, הנמצא על עורם של אנשים בריאים. רק כאשר הוא חודר לפצע בגוף או למערכת הנשימה, הוא גורם לסיכון כבד ועלול להביא אף למוות.

מלחמה בכמה חזיתות

החזית הראשונה שבה התמקדה המלחמה בחיידקים היתה הדופן הייחודית רק לחיידקים, שאפשרה פגיעה ייחודית בחיידקים, בלא גרימת נזק ישיר לגוף המאכסן. "כלי הנשק" בחזית היו הפניצילינים, שכוונו בעיקר נגד החיידקים הגרם-חיוביים, בעלי הדופן העבה; ראשית ייצורם בשנת 1941.

מבנה תרכובות הפניצילין, ובהן המתיצילין, כולל טבעת ביתא-לקטם (–Lactam b). טבעת זו היא בעלת מבנה דומה למבנה הנמצא בקצה הפנטא-פפטיד בשכבת הדופן החדשה המסונתזת. האנזים טרנספפטידאז, הנקשר, במהלך יצירת דופן תקינה, למבנה הזה, נקשר תחת זאת לטבעת הביתא-לקטם של הפניצילין; השכבה החדשה בדופן איננה נקשרת לקודמותיה, ויצירת הדופן נפגעת.

עם חלוף הזמן, פיתחו החיידקים מערכות שהקנו להם עמידות בפני מתיצילין ונגזרות סינתטיות-למחצה אחרות של פניצילין. מקצת המערכות הללו כוללות אנזים המפרק את טבעת הביתא-לקטם של האנטיביוטיקה; אחרות כוללות טרנספפטידאז שיעילות הקישור שלו לטבעת הביתא-לקטם נמוכה בהרבה מזו של האנזים המקורי.

עם גילוי הזן MRSA, פותחה האנטיביוטיקה ונקומיצין (Vancomycin), שאמנם פועלת באותו צומת של יצירת הגשרים בדופן, אך במקום להיקשר לאנזים, היא נקשרת לסובסטרט, כלומר - לדופן עצמה. הרופאים והחוקרים לא הופתעו לגלות, כי בעקבות המעבר לשימוש נרחב בוונקומיצין, הופיעו ובוּדדו זנים של MRSA העמידים לוונקומיצין – VRSA. הגורם העיקרי שהקנה לזנים אלה את עמידותם הוא דופן עבה יותר מדופן התא של זן הבר.

חיידק שניחן בכושר לייצר אנזימים מסוימים, המקנים לו עמידות כנגד תרופות, אינו מעביר אותו רק לצאצאיו; הוא עשוי להעביר כושר זה גם לחיידקים אחרים. מעבר זה נעשה באמצעות פלסמידים (קטעי DNA מעגליים קטנים, הנמצאים בתא החיידק בנפרד מן הכרומוזום) או טרנספוזונים – "גנים קופצים".

ה"סופר חיידק" פיתח עמידות

חרף הצורך הדחוף בסוגים חדשים של אנטיביוטיקה, בעלי מנגנוני פעולה שונים, פותחו במשך 40 השנים האחרונות רק שתי משפחות חדשות של אנטיביוטיקה. למרבה הצער, ה"סופר-חיידק" פיתח עמידות גם כנגדן.

משפחה אחת של תרופות אנטיביוטיות חדשות, משפחת האוקסזולידינון (Oxazolidinone), שאליה שייכת האנטיביוטיקה לינזוליד (Linezolide), היא הקבוצה היחידה של אנטיביוטיקה שאינה ממקור טבעי. התרכובת תוכננה כך שתפריע בשלב הראשוני של סינתזת חלבונים. התרכובת סונתזה לראשונה, לשמחת החוקרים, בשנת 1996, בד בבד עם גילוי העמידות שרכש חיידק הסטפילוקוקוס כנגד כל נגזרות הפניצילין, ואושרה ונכנסה לשימוש רחב בשנת 2000.

תרופות אנטיביוטיות ממשפחה זו נועדו להיקשר לאחת מתת-היחידות שמהן מורכב הריבוזום של החיידק, הלא הוא המבנה האחראי לסינתזת חלבונים מחומצות אמיניות, לפגוע בתפקודה ובדרך זו לפגוע בתהליך החיוני של סינתזת החלבון.

התרופות ממשפחת האוקסזולידינון אכן קטלו גם את חיידקי הסטפילוקוקוס מזן MRSA, אולם כבר בשנת 2001 הופיעו זנים של MRSA העמידים גם בפני משפחת האוקסזולידינון, ובעקבותיהם הופיעו חיידקים עמידים נוספים.

המשפחה השנייה של תרופות אנטיביוטיות חדשות שפותחה היא קבוצה של ליפופפטידים טבעיים המופרשים מהחיידק Streptomyces roseosporus. ליפופפטיד הוא תרכובת המורכבת משרשרת חומצות אמיניות שאליה קשור זנב ליפידי. לקבוצה זו שייכת התרכובת דפטומיצין (daptomycin), ליפופפטיד מעגלי (כמו שאר הליפופפטידים שחיידק זה מייצר).

כאשר הליפופפטיד דפטומיצין נכנס לדופן החיידק, הזנב הליפידי חודר לממברנת החיידק וגורם לתת-קיטוב (דה-פולריזציה) חשמלי מהיר של הממברנה וליציאת יוני אשלגן. כתוצאה מכך נפסקת סינתזת ה-DNA, ה-RNA והחלבונים בתא, והחיידק מת.

עד למועד כתיבת הידיעה, לא נמצאו חיידקים עמידים בפני אנטיביוטיקה זו. התרופה פועלת נגד חיידקים גרם-חיוביים אווירניים (aerobic) ואל-אווירניים. ואולם, בשל המבנה השומני של המולקולה, ניתן להשתמש בתרופה זו רק לטיפול בפצעים חיצוניים ובכיבים, ולא לטיפול פנימי, בלקיחה דרך הפה.

והנה, הִפציעה תקווה חדשה. בפרסום של ג'וּן ונג מטעם חברת מרק מדוּוח על משפחה חדשה של תרופות אנטיביוטיות, הפועלות ביעילות נגד זני MDR של אנטרוקוקים ושל סטפילוקוקים.

החוקרים בחברה סרקו 250,000 מיצויים ממיקרואורגניזמים המפרישים חומרים אנטי-חיידקיים. סדרת מחקרים מקיפים, שכללו גנטיקה של חיידקים, ביוכימיה, חקר תרופות וביולוגיה מבנית, הוליכה לגילוי תרכובת קטנה חדשה, המכונה פלטנסימיצין (Platensimycin) ומקורה בחיידקStreptomyces platensis . חיידק זה בודד מן הקרקע בדרום-אפריקה.

התרכובת פלטנסימיצין תוקפת את אנזים המפתח במסלול הסינתזה של החומצות השומניות הארוכות בחיידקים, שהן אבן הבניין בממברנות שבחיידק, ובעיקר בממברנה החיצונית, שמחוץ לדופן, המחזקת את הדופן. האנזים בחיידקים אינו דומה לזה שביונקים, ועל כן מתקפת האנטיביוטיקה היא ייחודית למסלול החיידקי.

יעילותה של האנטיביוטיקה החדשה הוכחה בינתיים רק בדלקות של עכברים, ועוד רבה הדרך עד שיעברו את שלבי הניסויים הפרה-קליניים והקליניים באדם. אף על פי כן, פלטנסימיצין - שמקורה בחיידק - נחשבת כיום לאנטיביוטיקה היעילה ביותר ולתגלית מעודדת במירוץ המתיש והבלתי פוסק בינינו לבין החיידקים.

לדברי אריק בראון (Brown), מיקרוביולוג באוניברסיטת מקמסטר (Mcmaster), המילטון, קנדה, זוהי הבטחה גדולה בשטח שהיה מאכזב ולא-מבטיח. לדברי בראון, התגלית מלמדת כמה תבונה משקיע הטבע בחיפוש אחר מעכבי פעילות של אנזימים.

חיידקים גרם-חיוביים

צביעת גרם היא צביעה שפיתח בשנת 1884 הרופא הדני הנס כריסטיאן גרם (Gram). צביעה זו מבדילה בין שתי קבוצות עיקריות של חיידקים, הנקראים לפיכך "גרם-חיוביים" ו"גרם-שליליים". הצביעה מבוססת על ההבדלים בעובי הדופן של החיידקים. מרכיב עיקרי של הדופן הוא פֶּפּטידוֹגליקָן, הבנוי מיחידות חוזרות של שני סוכרים: N-אצטיל גלוקוז-אמין ו-N-אצטיל חומצה מורמית. אל החומצה המורמית קשור פנטא-פפטיד המורכב מחמש חומצות אמיניות.

ההבדל העיקרי בין חיידקים גרם-חיוביים לחיידקים גרם-שליליים הוא בעובי הדופן. בחיידקים גרם-חיוביים, הדופן מהווה 90% מהמשקל היבש של המעטפת המקיפה את החיידק, ואילו בגרם-שליליים – כ-10-5% מהמשקל. לעובי הדופן וליציבותה בחיידקים גרם-חיוביים אחראים גשרים המורכבים מחמש יחידות של החומצה האמינית גליצין, המחברים בין שרשרות החומצות האמיניות.