יותר חשובים מה-DNA: החיידקים שמשפיעים על גופנו
מה הקשר בין טריליוני החיידקים המאכלסים את גופנו לדיכאון, חרדה, מאניה דיפרסיה, השמנה, סוכרת, סרטן ואוטיזם? התשובה: הם מתקשרים ישירות עם המוח ומעצבים את בריאותנו בדרכים שלא חלמנו עליהן. פרויקט המיקרוביום האנושי מסתמן כגילוי שישנה את כל מה שידענו על עצמנו
ג'ובאני פרקינסון בן ה-11 סובל מתסמונת אספרגר, סוג של אוטיזם המאופיין בקשיים בתקשורת ובאינטראקציה החברתית. התסמונת אובחנה אצלו לפני כחמש שנים. אמו, קלייר, שהבלוג שלה, "ילד עם אספרגר", זכה בפרסי תקשורת בבריטניה, הייתה מיואשת. "ההתנהגות שלו בכיתה הייתה כה בעייתית, עד שנאלצנו להוציא אותו מבית הספר וללמד אותו בבית", סיפרה בבלוג. היא ניסתה הכל כדי לשפר את מצבו, אבל שום דבר לא עזר.
רוצים לדבר עם עורכי וכתבי ynet? כתבו לנו
באופן מוזר, מה שהוביל בסופו של דבר לשיפור הדרמטי היו כאבי הבטן ובעיות העיכול שמהם סבל ג'ובאני, האופייניים לרבים מהלוקים באספרגר. לפני כשנה וחצי החלה קלייר לתת לג'ובאני תוסף פרוביוטיקה, לאחר שקראה באינטרנט שהוא עשוי לסייע בבעיות עיכול. בתוך זמן לא רב חל שיפור משמעותי בתדירות ובעוצמה של תסמיני העיכול וכאבי הבטן של הילד, אבל במקביל קרה משהו בלתי צפוי. ג'ובאני הפך להיות רגוע יותר, החרדה שממנה סבל פחתה משמעותית, וקלייר דיווחה בבלוג שלה על שיפור עצום בריכוז ובהתנהגות הכללית שלו.
צירוף מקרים? אולי. ואולי לא. אם עד לא מזמן חשבנו שניתן להסביר את מרבית המחלות באמצעות תורשה וסביבה, הרי שבשנים האחרונות הולכת וגוברת בעולם הרפואה התובנה שבמשוואה הזו חסר גורם שלישי שממלא תפקיד קריטי - טריליוני החיידקים, הנגיפים ויתר האורגניזמים המאכלסים את גופנו.
התובנה, שמומחים מגדירים אותה כלא פחות מהפכנית מגילוי מחזור הדם במאה ה-15, היא במידה רבה תולדה של האכזבה מפרויקט מיפוי הגנום האנושי. אף שהפרויקט השאפתני הסתיים בהצלחה, התברר בדיעבד שהאפשרות לקרוא את הגנים שלנו אינה מובילה בהכרח ליכולת להבין את הכתוב בהם, והתקוות הגדולות שנתלו בתוצאות הפרויקט, בהן הבנה טובה יותר של תפקודי התא, המוח והגוף וזיהוי מחלות שונות, התבדו במידה רבה.
פרויקט המיקרוביום האנושי - שהושק על ידי ה-NIH (המכון הלאומי לבריאות בארצות הברית) ב-2007, כמו גם פרויקט המטה-גנומיקה של המעי האנושי (MetaHIT) שהשיקו הנציבות האירופאית וסין ב-2008 - נועדו להשלים חלק מפערי הידע, על ידי ניסיון לרצף את הגנום של החיידקים המאכלסים את גוף האדם.
"אוסף הגנים של החיידקים גדול פי 100 מאשר הגנים שלנו", מסביר ד"ר ערן אלינב מהמחלקה
לאימונולוגיה במכון ויצמן למדע. "למעשה, על פי הגנים שלנו, כל אחד מאיתנו הוא 99% חיידקים. הידע שאנו צוברים בשנים האחרונות אודות החיידקים המאכלסים את גופנו מלהיב עד כדי כך שאנו מתייחסים אליהם כאל גנום שני. את רוב הגנים של החיידקים אנחנו רק מתחילים להבין, אבל כבר מהמחקרים הקיימים ברור שהגנים האלה ממלאים תפקיד קריטי בהתפתחות מחלות מאוד נפוצות".
המחקרים המצטברים מתמקדים בתפקיד המיקרוביום האנושי במגוון גדול של מחלות ובעיות בריאות, החל במחלות מערכת העיכול כמו קרוהן וקוליטיס, דרך מחלות מטבוליות כמו השמנה, סוכרת ומחלות לב, וכלה בסרטן, ואפילו בעיות נפשיות, כמו חרדה, דיכאון, אוטיזם ותסמונת אספרגר.
זה נשמע אולי כמו מדע בדיוני, אבל המחקרים האלה מצביעים על כך שהחיידקים שלנו שותפים כמעט לכל דבר שאנו עושים או חושבים - כולל מצבי רוח, תשוקות וחשקים שונים, ולמעשה מעצבים את עולמנו בדרכים שאפילו לא חלמנו עליהן.
תקשורת דמויית טוויטר
לאורך עשורים רבים ראו מדענים בחיידקים מעין "דיירי משנה" פרימיטיביים בגופנו, הפועלים ביחידוּת ולהם מטרה אחת בחיים - לשכפל את עצמם. כדי לשנות את התפיסה הזו נדרשה חשיבה מחוץ לקופסה של כמה מדענים, שהתעקשו שהחיידקים מתוחכמים בהרבה מכפי שהעריכו אותם. אחד מהם הוא פרופ' אשל בן יעקב, החוקר כבר למעלה מ-20 שנה את עקרונות הארגון העצמי של מושבות חיידקים. לפני כשנה הוא זכה בפרס ויצמן למדעים מדויקים, בין היתר על תגליותיו בתחום החיידקים, שהובילו גם לתובנות דומות אודות הדרכים שבהן פועלים תאים סרטניים.
"כשהתחלתי במחקר בתחום, אנשים התייחסו לחיידקים כאל יצורים פרימיטיביים עם יכולות מוגבלות", הוא מספר. "הם לא הבינו שהחיידקים הם יצורים חברתיים, שמקיימים ביניהם תקשורת מתוחכמת המאפשרת להם לקבל החלטות, לרכוש מידע וללמוד מהניסיון הקולקטיבי".
חיידק הוא יצור חד תאי. אבל מתברר שהוא רחוק מאוד מלהיות פרימיטיבי, ושהוא בהחלט לא פועל ביחידות. התמונות של מושבות החיידקים היפהפיות שצילם פרופ' בן יעקב ממחישות זאת היטב. "התמונות מדגימות כיצד בתנאים שונים, מושבות חיידקים לובשות צורות מרחביות שונות", הוא מסביר. "צורות אלה הן ביטוי לאסטרטגיות שונות שהמושבות האלה נוקטות. כל מושבה כזו מונה מיליארדי חיידקים, וכשמתבוננים בה רואים שיש בה חלוקה תפקודית והתמיינות של החיידקים בהתאם לתפקידם, כשהמרכז משמש כמעין חדר מבצעים".
.jpg "מושבת חיידקי פאני בצילוס במבנה פרקטלי. מתקשרים ביניהם במסרים (צילום: פרופ' אשל בן-יעקב)")
עבודותיו של פרופ' בן יעקב מצביעות על קיומם של אינטליגנציה ותפקוד קוגניטיבי גבוהים. "כל חיידק, שגודלו מיקרון בסך הכל, קולט מידע רק באזור מצומצם, אבל הם מחליפים ביניהם את המידע, כך שכל מושבה מעבדת מידע שנקלט על פני אזור גדול מאוד, בקוטר של כעשרה סנטימטרים", הוא מסביר. "המשמעות היא שלמעשה, כקהילה, הם יודעים הרבה מאוד. יתרה מכך, בכל מושבה יש סוג אחד של חיידקים, אבל בתוך המעי שלנו יש כ-50 אלף סוגים של מושבות, שכל אחת מהן פועלת כמעין 'מוח-על' - אוספת מידע מהסביבה, מעבדת אותו, משנה את עצמה, מקבלת החלטות ומתקשרת עם תאי העצב, כשאלה מתקשרים עם המוח שלנו".
חוכמת ההמון הזו הופכת לדבריו את תהליך קבלת ההחלטות של החיידקים למתוחכם אפילו יותר מזה שלנו. "בדומה לטוויטר, החיידקים מתקשרים זה עם זה ברשת תקשורת המבוססת על 'ציוצים'", הוא מסביר. "רק שה'ציוצים' הם מסרים כימיים. קבלת ההחלטות המבוססת תקשורת הזו מאפשרת להם לנווט, ליצור מבנים מורכבים שמשתנים בהתאם לצורך, ואפילו לתכנן לעתיד. לדוגמה, כשחיידקים באזורים מסוימים נחשפים לאנטיביוטיקה, הם שולחים מסרים לחיידקים במקומות אחרים במושבה, וניתן לראות פיזית כיצד הם יוצרים נחילים ובשיתוף פעולה, משנים בכוונה את ארגון המושבה כדי להבטיח את המשך קיומה".
המוח השני שבמעי
פרופ' אמרמן מאייר מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת קליפורניה בלוס אנג'לס, מבצע סריקות MRI במוחם של אלפי מתנדבים ואוסף דגימות חיידקים מהמעי שלהם. ממצאים ראשוניים מניתוח המידע שביצע מלמדים כי הקשרים בין אזורים שונים במוח אצל אנשים שונים נבדלים בהתאם לסוגי החיידקים השכיחים במעי שלהם.
במה מתבטאת השפעה זו? מחקר נוסף שביצעה קבוצתו של מאייר ופורסם ביוני 2013 בכתב העת Gastroenterology, מצא שאצל נשים בריאות שקיבלו פרוביוטיקה האזורים במוח האחראים על רגשות וחרדה היו פחות רגישים, בהשוואה לנשים שקיבלו פלצבו או כאלו שלא קיבלו שום טיפול.
במקביל, קבוצת חוקרים קנדיים הראתה שבאמצעות שינוי הרכב חיידקי המעי של עכברים ניתן לשנות את אישיותם. החוקרים יישבו את המעי של עכברים הסובלים מחרדה בחיידקים שנלקחו ממעיהם של עכברים רגועים.
נמצא שהעכברים הפכו לפחות חרדתיים ויותר חברותיים. וזה פעל גם בכיוון ההפוך - עכברים רגועים הפכו לחרדתיים ומופנמים כשהמדענים שינו את אוכלוסיית החיידקים שלהם.
כדי לגלות מה גרם לשינוי בהתנהגות החוקרים גם מדדו את השינויים הכימיים במוחם של העכברים. הם מצאו שינויים בחלק של המוח המעורב ברגש ובמצב הרוח, ובכלל זאת, עלייה בחלבון שנקרא גורם נוירוטרופי מוחי, שממלא תפקיד בחשיבה, בלמידה ובזיכרון.
מחקרים מסוג זה מספקים ראיות מצטברות להשערה שהועלתה על ידי מדענים כבר לפני כמה שנים, שהחיידקים במעי שלנו "מתקשרים" עם המוח ויכולים להשפיע עליו. הם גם עשויים אולי להסביר את המושג המוכר "תחושת בטן": אם הרכב מסוים של אוכלוסיית המעי מגביר את רמות המתח והחרדה במצב מסוים או כשאנו עומדים בפני החלטה כלשהי, אולי בדרך זו הוא גורם לנו "להרגיש" שלא כדאי לנו להיות במקום כלשהו או לעשות משהו.
"החיידקים הם למעשה מעין 'מוח שני' שמתקיים במעי שלנו", מסביר פרופ' בן-יעקב. "הם מתקשרים עם 100 מיליון תאי העצב במערכת העיכול, שבתורם מתקשרים עם המוח שלנו, ועל ידי כך, מעורבים למעשה בכל הגוף".
חיידקי הנפש
חלק מהמדענים סבורים שהחיידקים ממלאים תפקיד מרכזי בהתפתחות מחלות נפש, כמו דיכאון או מאניה דיפרסיה. פרופ' טורהן קאנלי מאוניברסיטת סטוני ברוק בניו יורק אף טוען שיש להגדיר מחדש את הדיכאון הקליני כמחלה זיהומית, הנגרמת על ידי חיידקים, נגיפים או טפילים. במאמר שפורסם בנובמבר האחרון בכתב העת Biology of Mood & Anxiety Disorders הוא מציג סקירות מחקרים המצביעים על כך שאנשים הסובלים מדיכאון מציגים התנהגות הדומה לזו של אנשים הסובלים מזיהום וכי קיימת אצלם עלייה בסמני דלקת.
חוקרים נוספים סבורים שלחיידקים יש יכולת לא רק להשפיע על מצב הרוח, ההתנהגות והרגשות שלנו, אלא אף לעצב את מבנה המוח במהלך הגדילה וההתפתחות. כך לדוגמה, במחקרים שערך פרופ' סוון פטרסון ממכון קרולינסקה בשבדיה, הוא גידל עכברים בני יומם בתנאים סטריליים, נקיים מחיידקים. הוא מצא שללא חיידקים מוחם של העכברים התעצב בדרך שונה. נמצאו הבדלים בביטויים של למעלה מ-170 גנים ורמות גבוהות יותר של כמה הורמונים, והעכברים היו רגישים יותר מעכברים רגילים כשנחשפו למצבי סטרס.
כמו כן, מחקר שפורסם ביולי האחרון בכתב העת PLOS One מצא שמגוון סוגי החיידקים במעי של ילדים אוטיסטים מצומצם יותר לעומת ילדים בריאים, ונמצאה אצלם ספירה נמוכה יותר משמעותית של שלושה סוגים מרכזיים של חיידקים - פרבוטלה, קופרוקוקוס ווילונלציאה. חיידקים אלה, המהווים חלק מהאוכלוסייה התקינה במעי, אחראים לפירוק הפחמימות ולהתססתן.
"לילדים אוטיסטים יש הרבה בעיות במערכת העיכול", הסבירו החוקרים. "מחקרים הראו שכשמטפלים בבעיות אלה, גם בעיות ההתנהגות שלהם משתפרות דרמטית". לדברי החוקרים הידע העולה מהמחקר יכול לשמש הן ככלי לאבחנת אוטיזם והן לפיתוח טיפולים יעילים בבעיות העיכול של ילדים אוטיסטים, ובנוסף הוא מציע תקווה למניעה ולטיפול באוטיזם עצמו.
סליחה, מה החיידק שלך?
אבל זהו רק חלק אחד של הסיפור. מתברר שמדובר בנתיב דו סטרי: בדיוק כשם שחיידקי המעי משפיעים על המוח, כך גם המוח משפיע על הרכב החיידקים. במחקר שנערך באוניברסיטת פנסילבניה נבדק אם סטרס במהלך ההריון משפיע על הרכב החיידקים בתעלת הלידה של האם, ובהמשך - על הרכב אוכלוסיית המעי של התינוק.
התינוק, המגיח מהרחם כשהוא נטול חיידקים, בולע חיידקים המצויים בתעלת הלידה, ואלה מתחילים ליישב את המעיים שלו. ואכן, החוקרים מצאו שלעכברות הרות שהיו נתונות בסטרס הייתה אוכלוסיית חיידקים שונה להפליא בתעלת הלידה, לעומת עכברות רגועות. כמה ימים לאחר הלידה נמצא אצל גוריהן של העכברות שסבלו מסטרס דפוס
חיידקים זהה לזה של אמותיהן. עוד נמצא שההפחתה בשכיחות החיידקים ה"טובים" מסוג לקטובצילוס אצל העכברונים האלה השפיעה על 20 גנים שונים.
מחקר אחר, שבוצע באוסטרליה על בני אדם ופורסם ב-2008, מצא שדגימות צואה שניטלו במהלך שבוע בחינות, הכילו פחות חיידקי לקטובצילוס בהשוואה לכמות שנמדדה אצלם בימים הראשונים לסמסטר.
איך בדיוק מתקשרים החיידקים עם המוח? התיאוריה המרכזית בתחום היא שהאינטראקציה מתבצעת באמצעות עצב הואגוס (העצב התועה), המחבר את תאי העצב ממערכת העיכול לבסיס המוח. ואכן, כשקבוצת חוקרים מאירלנד ניסתה לחתוך את העצב הזה בעכברים, הם גילו שהמוח אינו מגיב עוד לשינויים בהרכב חיידקי המעי.
אך מתברר שבאמצעות שינוי האותות העצביים בעצב הוואגוס יכולים החיידקים לתמרן לא רק את מצב הרוח ואת ההתנהגות שלנו. בסקירת מחקרים שפורסמה בכתב העת BioEssays הסיקו חוקרים אמריקאים כי הם יכולים אף לשלוט בבחירות התזונתיות שלנו.
סוגים שונים של חיידקים במעיים שלנו ניזונים מחומרים שונים, והם שולחים אותות למוח, המעודדים אותו להאיץ בנו לצרוך את סוג המזון הספציפי המאפשר להם לשרוד ולשגשג. כך לדוגמה, חיידקים הניזונים משומן מגבירים את התשוקה למזונות שמנים כמו בורקס, בעוד שאחרים, המשגשגים מסוכר, יגרמו לנו לחשוק בעוגות או ממתקים.
ד"ר אלינב ופרופ' ערן סגל ממכון ויצמן נמצאים בימים אלה בעיצומו של פרויקט התזונה האישית - מחקר רחב היקף, המנסה לבחון את השפעת הרכב חיידקי המעי הייחודי של כל אחד מאיתנו על המזון שכדאי לנו לצרוך. לדברי ד"ר אלינב, "בניגוד לדעה הרווחת, העלייה ברמות הסוכר בדם בתגובה לאכילת מזון מסוים משתנה מאדם לאדם, כשאחד הגורמים העשויים להשפיע על תגובה זו הוא הרכב חיידקי המעיים".
במסגרת הניסוי מחובר כל משתתף למשך שבוע למד סוכר עורי, ובנוסף מתעד באפליקציה בטלפון הנייד שלו את כל מה שהוא אוכל במהלך השבוע וכל פעילות שהוא עושה. במקביל נוטלים החוקרים דגימות צואה כדי לאפיין את חיידקי המעי שלו. "כל הנתונים מאפשרים לנו לייצר נוסחה חישובית מסובכת המותאמת לאותו אדם, שמאפשרת לנו לנבא באופן ספציפי עבורו איזו דיאטה תנרמל את רמות הסוכר שלו", מסביר ד"ר אלינב.
חיידקים בג'ט לג
פעילות החיידקים, גילו ד"ר אלינב ופרופ' סגל, מושפעת מאוד גם מהשעון הביולוגי שלנו ומשתנה בהתאם לשעות היממה. במחקר בראשותם, שפורסם בכתב העת Cell, הם מצאו שהפרעה בשעון הביולוגי מביאה לשינויים משמעותיים בהרכב חיידקי המעי ובתפקודם. "זו הייתה תגלית מפתיעה", אומר ד"ר אלינב. "החיידקים הרי חיים בחושך ואינם יכולים 'לראות' אם בחוץ יום או לילה. למרות זאת, התברר שהם מזהים את מחזורי הערות והשינה באמצעות זמני האכילה שלנו, ומתזמנים את פעילותם בהתאם לפעילות שלנו".
במחקרים שנערכו הן בעכברים והן בבני אדם שסבלו מג'ט לג התברר שמחזור הפעילות של החיידקים השתבש והרכבם השתנה - דבר שהוביל להשמנה ולרמות סוכר גבוהות. כשהמדענים העבירו את חיידקי המעיים של העכברים שסבלו מג'ט לג לעכברים סטריליים נטולי חיידקים, השמינו גם הם ופיתחו רמות סוכר גבוהות.
"הממצאים מראים שהפרעות במחזורי הערות והשינה, שמתרחשות אצל מיליוני בני אדם שעובדים במשמרות או טסים לעתים תכופות, גורמות מיידית לשינויים עצומים בחיידקים שלהם, והם אלה שמתווכים את הנטייה באוכלוסיות האלה, שאנו יודעים אודותיה כבר למעלה מ-50 שנה, לפתח השמנה, סוכרת ומחלות נוספות", אומר ד"ר אלינב.
מחקרים אחרים מראים שהרס של חיידקים ממלא כנראה תפקיד חשוב בעוד אינספור מחלות, בהן למשל קרוהן וקוליטיס, אסתמה וסרטן. "המחשבה היא שחומרים מלאכותיים שונים פוגעים בחיידקים, ובדרך זו מגרים את המערכת החיסונית וגורמים למחלות", אומר פרופ' בן יעקב. "לדוגמה, כיום מבינים שריבוי מקרי האוטיזם והאסתמה בקרב ילדים דווקא באזורים כפריים, שהיינו מצפים שאנשים החיים בהם יהיו בריאים יותר, נובעים מהריסוסים שפוגעים בחיידקים. השימוש הרב והבלתי אחראי בחומרי ריח מלאכותיים אחראי לדעתי לא מעט לשכיחות העולה של אלרגיות בילדים".
בדומה לכך ישנן עדויות למעורבות המיקרוביום גם במחלות סרטן. "לדוגמה, בסרטן הריאות, הפגיעה היא כנראה באוכלוסיית החיידקים של הריאות. ייתכן שהעישון גורם ללחץ בחיידקים וכתוצאה מכך לשינוי הרכבה, כך שהחיידקים כבר לא יכולים להגן על תאי הריאות. באופן דומה, גם בסרטן המעי הפגיעה היא במקרים רבים דרך הפרעה באוכלוסיית החיידקים. השינוי בהרכב מוביל לשכיחות גבוהה יותר של חיידקים שיכולים להיות אלימים ולפגוע בגוף. הוא יכול גם לשבש את התקשורת של החיידקים עם הגוף או את האפשרות שלהם להגן עליו", מסביר פרופ' בן-יעקב.
שלב היישומים
חלק מהמחקרים כבר בודקים האם לממצאים יכולות להיות השלכות יישומיות. כך לדוגמה, צוות חוקרים מבולטימור מנסה לבחון הלכה למעשה האם שינוי המיקרוביום של חולים הסובלים ממאניה דפרסיה
באמצעות טיפול בחיידקים פרוביוטיים יכול לעזור למנוע התקפי מאניה. המחקר נמצא בשלב מוקדם יחסית, אך המטופלים כבר מדווחים על שיפור במצבם. אחת המטופלות במחקר, סטודנטית בשם לאה, סיפרה בריאיון לרשת הרדיו האמריקאית NPR שהטיפול שיפר מאוד את מצבה והפחית את התקפי החרדה שלה.
בדרך ליישום טיפולים המבוססים על חיידקים צריכים עדיין המדענים לפתור לא מעט בעיות מעבר לזיהוי הגנים של החיידקים. כדי לפתח תרופה המשבשת את התקשורת בין החיידקים, יש צורך ללמוד תחילה את שפתם ולפענח את האותות שהם מעבירים ביניהם. לאור האינטליגנציה החברתית הגבוהה של החיידקים ויכולתם לשנות אסטרטגיות, פיתוח כזה הוא עניין מורכב.
שיטת טיפול שכבר נמצאת בשימוש, אם כי נכון להיום רק לצורך טיפול בזיהומי מעיים קשים שנגרמים כתוצאה מהחיידק קלוסטרידיום דיפיציט, ושאינם מגיבים לטיפולים אחרים, היא השתלת צואה. לאחרונה אישר ה-FDA את פעילותו של בנק השתלות צואה במסוצ'סטס למטרה זו. בהליך זה, שאושר גם על ידי משרד הבריאות, מחדירים,
באמצעות קולונוסקופיה או דרך זונדה, צואה מתורם בריא למערכת העיכול של החולה. הוכח שלטיפול יש הצלחה ב-95% מהמקרים במצבים, והתקווה היא שבעתיד, ניתן יהיה לייצר מעין "צואה מלאכותית", שתעזור להחליף את הרכב החיידקים במעיים גם כדי לטפל במחלות אחרות.
טיפול בחיידקים פרוביוטיים נמצא כמובן כבר מזמן על המדפים, אבל גם בתחום הזה, הדרך לפיתוח תוספים שיעזרו לטפל במחלות ספציפיות עוד ארוכה. "זה בהחלט אתגר מורכב", אומרת סיגל טפר, המנהלת המדעית במכון אלטמן למחקר. "חלק מזני החיידקים עמידים יותר, ואילו אחרים חייבים בציפוי, המגן עליהם מפני חומציות הקיבה ומבטיח את הישרדותם במעבר במערכת העיכול עד למעי. חלק מהזנים אינם יכולים לשרוד במעי, ולכן, גם אם נזהה אותם ונדע שהם יעילים, לא נוכל לתת אותם בתוסף".
