שמירה אישית
כשהתברר לאורי שהוא חולה בסרטן ריאה מתקדם עם גרורות במוח, ההמלצה של הרופאים הייתה חד משמעית: להתחיל מיד הקרנות למוח וטיפול כימותרפי. אבל אורי ומשפחתו החליטו להמתין, ובזכות הבדיקה הגנומית המקיפה הוא קיבל טיפול מותאם אישית שהעלים כמעט לחלוטין את הגידול. כך נראית מהפכה
בשיתוף סורוקה, מרכז רפואי אוניברסיטאי מקבוצת כללית
פחות משנה חלפה מאז שאורי איס (66, אב לשניים) אובחן כחולה בסרטן הריאה מסוג אדנוקרצינומה, שלב 4. בתרגום לעברית מדוברת: המצב נראה על הפנים – גידול עם גרורות שמילאו את המוח. "מכיוון שבעבר הוא עישן הרבה, הרופאים היו בטוחים שזה בגלל הסיגריות", מספרת בתו. "הציעו לנו להתחיל מיד טיפולים, אבל בניגוד לעצת הרופאים החלטנו לעשות בדיקה גנומית ולחכות עם ההקרנות למוח ועם הכימותרפיה".
הקרנות למוח, מבין כל מי שקשור לתחום, יכולות אולי לשפר את המצב, אבל המחיר לעיתים כבד. לאורי שיחק המזל. בזכות הבדיקה הגנומית התברר כי בסרטן שבגופו ישנה מוטציה בשם אלק (ALK), וכיום בזכות טיפול מדויק מצבו השתפר פלאים ובקרוב הוא אף יוכל לחזור לנהוג.
ההגה בידיים שלו
זה קרה באוגוסט שעבר, ומייד לאחר הגילוי עבר אורי בדיקות בסיסיות בבית החולים לגילוי מוטציות, ולא נמצאו ממצאים מיוחדים. "ההמלצה הייתה להתחיל מיד עם הקרנות למוח ועם כימותרפיה", הוא מספר. "למרות זאת, בדקנו עם כמה רופאים עד שהגענו לפרופ' ניר פלד, שהמליץ לנו לעשות בדיקה גנומית נוספת, שאם יימצאו בה מוטציות בגנים של הסרטן, אפשר יהיה לעבור טיפולים ביולוגיים במקום הקרנות".
אורי ובני משפחתו קיבלו את ההמלצה, וערכו את בדיקת פאונדיישן וואן, שנעשתה על הרקמה של תאי הסרטן שנלקחה בביופסיה. עד שהגיעו התוצאות, ויתרה המשפחה על ההקרנות. "פרופ' פלד הציע שנישאר עם יד על הדופק, ואמר שתמיד אפשר לחזור להקרנות אם צריך", מספר אורי.
כשהבדיקה חזרה, התברר שאכן ישנה מוטציה שמתאימה לטיפול ביולוגי. אורי, שהחל בינתיים לקבל את התרופה האימונולוגית פמברוליזומאב, עבר מיד לטיפול באמצעות תרופה ביולוגית בשם אלקטיניב. "תוך חודש וחצי מרגע שהתחלתי לקבל את הטיפול הביולוגי, הגוף שלי התנקה כמעט לחלוטין מסרטן – כולל הגרורות במוח. נשאר רק משהו קטן בריאה", הוא מספר בהתרגשות. "כשפרופ' פלד ראה את התוצאות שהגיעו מפאונדיישן, הוא הבטיח שמהר מאוד אני אחזור לנהוג – לאחר שביקשו ממני להימנע מכך, בגלל הגרורות במוח. ואכן כך יהיה".
מה המסר לחולים אחרים?
"אנחנו מכירים אנשים שעברו את ההקרנות, ויש להם עד היום נזקים בלתי הפיכים לראש. המסר שלי לחולים אחרים הוא ששווה למצות את הבדיקות הגנומיות מראש – למרות שהן לא בסל התרופות כרגע – כדי לנסות למצוא טיפול מותאם אישית. ברגע שנמצאת התאמה כזאת, סיכויי ההצלחה מאוד גבוהים. כל התהליך של רפואה מותאמת אישית משנה את כללי המשחק".
פרופ' פלד עקב לאורך כל הדרך אחר הסיפור הדרמטי במצבו של אורי. "אצל אורי היה מקרה מיוחד", הוא מסביר. "אפשר היה להתייחס אליו כאל סרטן ריאה רגיל', כלומר סרטן של מי שעישן הרבה מאוד שנים. אבל כשירדנו לעומקם של הדברים, גילינו שלמחלה שלו יש מאפיינים ייחודיים, שכביכול לא מיוחסים להיסטוריית העישון שלו, ואיפשרו טיפול ביולוגי מדויק, בניגוד למצופה. למעשה, זה איפשר לו למגר את המחלה במוח ולהשתלט על המחלה בגוף, ולדלג על הצורך בטיפולים כימיים מרובי תופעות לוואי, וקרינה שהוא כלל לא הזדקק לה. התוכנית הזאת לא הייתה מתאפשרת אילו לא היינו מתאמצים ליישם אצלו רפואה מותאמת אישית. אני משוכנע שבשנים הקרובות, עם שיפור הטכנולוגיה, נראה אימפקט דומה לא רק בסרטן ריאה".
בכנס האיגוד האמריקאי לאונקולוגיה שהתקיים בתחילת יוני בשיקגו, כיכבו הבדיקות הגנומיות בשלל מחקרים חדשים. אחד המחקרים המדוברים בתחום שהתפרסם בכנס נגע דווקא לסוגיית העלות אל מול התועלת. במפתיע, התברר שבהסתכלות ארוכת טווח הבדיקות הגנומיות המבוצעות בטכנולוגיות ריצוף גנטי מתקדמות כגון פאונדיישן וואן וסוקרות בבת אחת מאות גנים בדיוק רב, חוסכות עלויות בהשוואה לבדיקות הסטנדרטיות הנעשות בנפרד אחת אחרי השנייה. תוצאות המחקר מגיעות על רקע האישור שהעניק בשלהי שנה שעברה ה-FDA האמריקאי לטכנולוגיה של פאונדיישן וואן. וכן להחלטת ה-CMS, ביטוח הבריאות הציבורי בארצות-הברית, המיועד למבוגרים ולבעלי הכנסה נמוכה שלא איחרה לבוא – להכניס אותה לסל, וכך נוצר סטנדרט. כל מי שצריך אבחון מחלה מתקדמת, עובר את הבדיקה לפני שהוא מתחיל בטיפול וזאת כדי לדייק את הטיפול בחולה האונקולוגי עד כמה שניתן.
במסגרת המחקר נבנה מודל כלכלי שהשווה בין סוגים שונים של בדיקות גנומיות בסרטן ריאה מסוג NSCLC, המקובלות כיום גם בישראל. המודל מצא כי שימוש בטכנולוגיה לפרופיל מולקולרי מקיף, המאבחנת בבת אחת את כל השינויים הגנומיים המקושרים לטיפול בסרטן, כדאית יותר והביאה לעלויות נמוכות בהשוואה לבדיקות המקובלות שנעשות בטור אחת אחרי השנייה.
מסקנות החוקרים הן כי שימוש בטכנולוגיית ריצוף מקיפה שכזו מובילה לאבחון מהיר יותר, טיפול מדויק יותר, וחיסכון בצורך בביופסיה חוזרת (בקרב 8% מהמטופלים). המודל התבסס על מבוטחים של ביטוח הבריאות הציבורי בארה"ב וחברות ביטוח נוספות. המודל העריך כי יחסכו כ-2.1 מיליון דולר לביטוח הממלכתי ולחברות הביטוח האחרות בשימוש בטכנולוגיות לפרופיל מולקולרי מקיף בעת אבחון סרטן הריאה.
גנומיקה וגנטיקה
בשנה האחרונה אושרו שתי בדיקות גנומיות מקיפות על ידי ה-FDA, לשתיהן מאפיינים דומים, אבל בדיקת פאונדיישן וואן, של חברת רוש, היא היחידה מסוגה שזמינה כרגע לחולים בישראל. ארה"ב איננה היחידה שפאונדיישן וואן ממומנת על-ידי הממשלה. בגרמניה, שווייץ, צרפת ועוד, כבר מתאפשרת נגישות מלאה לבדיקה זו לכל המטופלים.
אולם בישראל פאונדיישן וואן טרם הוכללה בסל הבריאות הממלכתי ודיון בגינה צפוי גם השנה בוועדת הסל.
חולים רבים – כמו אורי – לא מאובחנים כראוי בבדיקות המולקולריות המקובלות נמצאות בסל. יותר מכך, ידועים כיום שינויים גנטיים נוספים אחרים שלא נבדקים בבדיקות המקובלות וקיימים להם טיפולים ממוקדים יעילים ואיתורם יכול לשפוך אור על מאפייני הגידול.
ואם לא די בכך, בסרטן ריאה קיימת לרוב מצוקה של כמות רקמה מוגבלת – בדיקות מרובות עוקבות מצריכות כמות גדולה של רקמה, ופעמים רבות לא ניתן להשלים את הבירור המולקולרי הנדרש. כבר היום קיים הצורך לזיהוי מרקרים נוספים להתאמה לתרופות חדשות שיאושרו לטיפול בסרטן ריאה.
אחד המרקרים החדשים הוא עומס מוטציות. במחקר רטרוספקטיבי חדש שפורסם בכנס בשיקגו נבחן מדד עומס מוטציות ככלי לניבוי תגובה לטיפול באימונותרפיה בגידולים סרטניים שונים (לדוגמה: סרטן שלפוחית שתן וסרטן ריאה). המחקר שכלל קרוב ל-1,000 מטופלים בדק את שיעור התגובה של החולים שטופלו באימונותרפיה אטזוליזומב, משך זמן הטיפול והזמן עד להתקדמות המחלה. וכן סטטוס עומס המוטציות בבדיקת פאונדיישן וואן. תוצאות המחקר הראו את הקשר בין עומס מוטציות גבוה לשיעור התגובה לטיפול באימונותרפיה בגידולים סרטניים שונים. בקרב המטופלים עם עומס מוטציות גבוה, שיעור החולים שהגיבו לטיפול באטזוליזומאב היה יותר מכפול מאשר בחולים עם עומס מוטציות נמוך (30% אל מול 13.5%). גם משך התגובה היה יותר מפי 2 בחולים עם עומס מוטציות גבוה (29 חודשים אל מול 13.8 חודשים).
לא רק בסרטן ריאה
מחקר נוסף שפורסם בכנס האיגוד האמריקאי, כבר מדבר על טיפולים מקבילים למספר מוטציות שהתגלו בבדיקות הגנומיות המתקדמות. במחקר I-PREDICT נבחנו משלבים של טיפולים המבוססים על תוצאות פרופיל גנומי מקיף וניתוח של צוות רב תחומי שכלל פתולוגים, אונקולוגים, ביולוגים ורדיולוגים. תוצאות המחקר הציגו שיפור קליני משמעותי כאשר אותרו מספר שינויים גנומיים ברי טיפול, והחולים קיבלו טיפול מותאם או קומבינציות של טיפולים על סמך המלצות הצוות הרפואי.
וגם גאווה ישראלית. במחקר ווינת'ר (WINTHER), שהוצג בכנס בשיקגו השתתף גם המרכז הרפואי שיבא בתל השומר עם כ-50 חולים ישראלים. מדובר במחקר פרוספקטיבי שמטרתו להתאים טיפול מדוייק לפי מוטציות גנומיות או ביטוי של הגנים בתא. במחקר נכללו 303 חולים, שרובם קיבלו 3 קווי טיפול קודמים (רבע מהחולים קיבלו מעל לחמישה קווי טיפול).
"הרפואה שלנו, כמעט כולה, היא תלויית אוכלוסיות", אומר פרופ' רענן ברגר, מנהל המערך האונקולוגי במרכז הרפואי שיבא בתל השומר, וממובילי המחקר בעולם. "בודקים טיפול בין אוכלוסייה איקס לאוכלוסייה וויי, ואם רואים יתרון לטיפול כלשהו ברמת האוכלוסייה, נותנים לכולם את אותו טיפול. לאורך השנים, ראינו שהרבה מטופלים לא מרוויחים מזה, ולכן זה הוביל לשיטת טיפול של ניסוי וטעייה. ההתפתחות של הטכנולוגיות בעשורים האחרונים מאפשרות להסתכל לעומק מה מניע את המחלה אצל המטופל הספציפי, ומה אפשר לעשות באופן ספציפי עבור אותו מטופל. הבעיה, שאין עדיין כלים מחקריים טובים לבדוק אם הגישה עובדת או לא".
עם האתגר הזה התמודד מחקר ווינת'ר, ומחקרים נוספים שמתנהלים ברחבי העולם. "עוד בעיה מוכרת היא שאצל חלק מהמטופלים לא נמצאת מוטציה ומשום כך אי אפשר למצוא להם טיפול מותאם אישית", ממשיך פרופ' ברגר. "לכן הוחלט שיהיו שתי זרועות במחקר: מטופלים שיעברו בדיקת פאונדיישן וימצאו אצלם מוטציה או מנגנון ספציפי שניתן להתערב בו ואילו היו רב החולים במחקר, ומטופלים שאין להם מנגנון רלוונטי ויקבלו טיפול על סמך אנליזה אחרת שמבוססת על ביטוי של גנים בתא".
אתגר נוסף היה לבדוק את יעילות הטיפולים מול טיפולים אחרים, ולכן הוחלט שכל אחד יהיה גם הביקורת של עצמו, כלומר נבדוק את הטיפול מול טיפולים קודמים שאותו מטופל ספציפי קיבל. לכן המטופלים שגויסו היו כאלה שכבר קיבלו טיפול אחד או יותר למחלה הגרורתית.
המחקר בוצע בארבעה מרכזים עיקריים: תל השומר, פריז, ברצלונה ומונטריאול. החוקרים הראשיים ניהלו יחדיו שיחות ועידה על כל מטופל, והתאימו לו טיפול על סמך הנתונים הגנומיים והקליניים. התוצאות שפורסמו בכנס האיגוד האמריקאי לאונקולוגיה הראו שהטיפול המותאם האישית השיג לרוב תוצאה טובה יותר מאשר הטיפול הקודם
ופרופ' פלד מסכם: "היתרונות ברפואה מותאמת אישית הם בהחזרה של השליטה למטופל. הוא מנהל דיון עם הצוות על הצרכים האישיים שלו ושל מחלתו, והצוות עוסק בתכנון הטיפול לפי המאפיינים האולטרא-מדויקים של הגידול או של המקרה המסוים".
לחיות בעתיד / ד"ר לילה רויסמן
תמיד אמרו לי שאלוהים נמצא בפרטים הקטנים, אבל לא אמרו לי כמה קטנים הם ומה בדיוק לחפש. אז הלכתי וחפרתי ולא עצרתי בגנום.
אחוזים בודדים מבדילים אותנו מחיות אחרות, אז מה באמת חשוב ומה לא כשחושבים על תהליך סרטני? בתאי הסרטן ניתן למצוא שינויים קטנים בדנ"א ואלו הובילו לפריצות דרך מחקריות וטיפוליות מרובות. אז תארו לעצמכם מה צפוי לנו בעתיד כשרק נרחיב את הבנתנו לתחומי החלבון ורגולצית התא. אנחנו בעידן מלהיב של למידה מואצת והבנה כי לא רק הגנום הוא חשוב אלא גם בקרת הביטוי של הדנ"א, המאזן הבין חלבוני ותקשורת בין תאית ותוך תאית הפותחת אופק שלם של טיפולים שהדמיון אינו יכול לייצר.
יכולות האבחון הקיימות היום מסייעות בהכוונה גנטית לטיפולים ביולוגים ואימונותרפיים מוכוונים אישית. אנו מתחילים ללמוד את הדינמיקה של תהליכי הגידול והתאמת טיפולים אישיים תלויי גנום, זמן ותקשורת. תקשורת בין הגידול לגרורות, תקשורת בתוך תאי הגידול ותקשורת עם הגוף (המאחסן).
כל שנותר לנו הוא להמשיך ולאמץ את כללי הרפואה מותאמת אישית לכלל מטופלנו ולמצוא את דרכו האישית של כל אחד ואחד מהם בהתמודדות עם מחלת הסרטן.
ד"ר לילה רויסמן - מנהלת יחידת המחקר, מערך אונקולוגי, בי"ח סורוקה מקבוצת כללית
בשיתוף סורוקה, מרכז רפואי אוניברסיטאי מקבוצת כללית
לפנייה לכתב/ת 
