פותחים "חלונות": הקשר בין כלי הדם של יותרת המוח לגוף

כלי דם בבלוטת יותרת המוח של דג הזברה לפני חסימת החדירות שלהן (משמאל) ולאחריה (מימין)(צילום: מסע הקסם המדעי, מכון ויצמן)

עוד כתבות במסע הקסם המדעי של מכון ויצמן למדע:

צעירים לנצח - גרסת המעבדה

פגישה מקרית עם איינשטיין

האם אימונותרפיה תנצח את מחלת האלצהיימר?

"המחקר שלנו שלח אותנו אחורה בזמן למחקרים מתחילת המאה ה-20 על בלוטת יותרת המוח שהניחו את היסודות לנוירו-אנדוקרינולוגיה המודרנית", מספר פרופ' גיל לבקוביץ מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא. "תחילה סברו כי בלוטת יותרת המוח היא המקור של ההורמונים ואזופרסין (vasopressin) ואוקסיטוצין (oxytocin), אך בשנות העשרים של המאה הקודמת, ברטה וארנסט שרר, במחקריהם על דגי מים מתוקים קטנים, הגו את תיאוריית "ההפרשה העצבית" (neurosecretion). הם שיערו כי חלק מהורמוני המוח מיוצרים על ידי תאי עצב באזור במוח הנקרא היפותלמוס, וכי הורמונים אלה מועברים לאורך סיבי עצב ומופרשים לכלי הדם בבלוטת יותרת המוח".

ואזופרסין ואוקסיטוצין היו בין ההורמונים הראשונים שהתגלו. ואזופרסין זוהה תחילה כמווסת של תפקוד הכליות ומאוחר יותר של לחץ הדם; אוקסיטוצין - כמעודד התכווצויות של הרחם במהלך הלידה והפרשת חלב במהלך ההנקה. בהמשך התגלה גם שלשני הורמונים אלה השפעה על פעילות המוח, ובכלל זה - על התנהגות חברתית, לחץ (stress) ותיאבון. ואזופרסין ואוקסיטוצין משתחררים מהמוח אל מחזור הדם הכללי של הגוף דרך איזור בחלק האחורי של בלוטת יותרת המוח הנקרא נוירו-היפופיזה.

החוקר הבתר-דוקטוריאלי ד"ר סאבאני אנבאלגאן ותלמידת המחקר לודמילה (לוסי) גורדון מקבוצת המחקר של פרופ' לבקוביץ התמקדו בחקר הנוירו-היפופיזה, שבה השלוחות הארוכות (אקסונים) של תאי העצב של ההיפותלמוס פוגשות נימי דם שבהם פתחים קטנטנים הנקראים fenestrae (חלונות בלטינית). גם לאחר 100 שנות מחקר של התפתחות ותפקוד הנוירו-היפופיזה, עדיין לא ברור כיצד מתפתחים הנימים בעלי ה"חלונות", על אף העובדה שנימים אלו מתפצלים מתוך כלי דם, המתאפיינים כולם בנוכחותו של מחסום הדם-מוח. החוקרים במעבדתו של פרופ' לבקוביץ שיערו שפיטואיציטים (pituicytes) - תאי תמך ייחודיים, המצויים רק בנוירו-היפופיזה, ועוטפים את קצות האקסונים – ממלאים תפקיד בכושר החדירות של הנימים המקומיים.

מימין: לוסי גורדון, ד"ר ז'אנה בלכמן, ד"ר סאבאני אנבאלגאן, פרופ' גיל לבקוביץ ופריטי ראג'מנר(צילום: מסע הקסם המדעי, מכון ויצמן)

צוות המחקר בדק את ההשערה בעוברים של דג הזברה, שגופם השקוף מאפשר להתבונן בזמן אמת בנוירו-היפופיזה על כלי הדם הייחודיים שבה. ראשית, החוקרים גילו כי הנוירו-היפופיזה בדגים זהה כמעט לחלוטין לזו של בני אדם. "זהו אמנם מנגנון פרימטיבי של העברת אותות נוירו-הורמונליים בין המוח לגוף, אבל הוא עובד כל כך טוב, שהאבולוציה לא 'נגעה' בו", מסביר ד"ר אנבאלאגן. בהמשך, פנו החוקרים לרצף את הגנים שהתבטאו בפיטואיציטים, ויצרו דגים מהונדסים, המאפשרים להשפיע על חלק מהמולקולות שהם מפרישים כדי להבין מה תפקידה של כל אחת מהן.

פרופ' לבקוביץ ועמיתיו זיהו שני סוגי מולקולות תקשורת המיוצרות בפיטואיציטים, והופכות את הנימים לחדירים. שיבוש במולקולות אלה הפחית את חדירות כלי הדם והביא ליצירת מחסום דם-מוח צפוף. "החלונות הם מבנים דינאמיים", מסבירה גורדון. "שתי המולקולות שזיהינו פעילות גם בעובר וגם בדג הבוגר, כך שברגע שה"חלונות" נפתחים הם יישארו פתוחים גם בהמשך". החוקרים מצאו כי מולקולה אחת מקדמת חדירות של כלי הדם על ידי ויסות גנים היוצרים את ה"חלונות", בעוד שהמולקולה השנייה מונעת היווצרות של מחסום דם-מוח. "כלומר הגוף מוודא שכלי הדם יהיו חדירים באמצעות מנגנון בקרה כפול", אומר פרופ' לבקוביץ. "זה כמו ללכת גם עם חגורה וגם עם שלייקעס".

הטריוּמווירָט של הנוירו-היפופיזה: פיטואיציטים (בסגול) הפזורים בין קצות האקסונים (בירוק) ונימי הדם (באדום)(צילום: מסע הקסם המדעי, מכון ויצמן)

בעודם סוקרים את רשימת המולקולות המופרשות מהפיטואיציטים, שמו לב החוקרים לדמיון הרב בין רשימה זו לרשימת המולקולות המופרשות בחלקי מוח אחרים בזמן דלקת. דפוסי ביטוי גנים כאלה מאפיינים, למשל, מחלות אוטואימוניות, מחלות ניווניות ושבץ. יתרה מכך, קיים קשר הדוק בין התאים המייצרים מולקולות מקדמות דלקת בחלקים המוגנים של המוח, לבין הפיטואיציטים. גם הראשונים וגם האחרונים הינם תאים המוכרים בשם גְלִיָה, תאי תמך אשר מבצעים תפקידי "תחזוקה" רבים במוח. "אנו סבורים שהמצב הנורמלי, כלומר החדיר, של בלוטת יותרת המוח דומה למצב מחלה בחלקים אחרים של המוח, אשר פותחים את שעריהם אך ורק במצבי משבר", אומר ד"ר אנבאלגאן.

ואכן, כאשר החוקרים נתנו לדגים תרופה אנטי-דלקתית, הם מצאו כי ביטוי הגנים בפיטואיציטים נחסם וחדירות הנימים בנוירו-היפופיזה נעלמה. ממצא זה סיפק ראיות נוספות לכך שהפיטואיציטים משתמשים במנגנונים דמויי דלקת על מנת לפתוח את ה"חלונות" בנימים הקרובים אליהם.

הבנת הקשר בין התגובה דמוית דלקת של הפיטואיציטים לחדירות כלי דם עשויה לקדם את הבנתם הן של תהליכים דלקתיים במוח והן של תפקודה התקין של בלוטת יותרת המוח. הדבר עשוי אף לסייע לפיתוח אמצעים חדשים להעברת תרופות חיוניות דרך מחסום הדם-מוח.