מקולי קאלקין יככב לראשונה בחייו בתפקיד טלוויזיוני קבוע בעונה העשירית של הסדרה "סיפור אימה אמריקאי" של ריאן מרפי שתעלה בספטמבר 2020. הוא יככב לצד שרה פולסון, אוון פיטרס, בילי לורד ועוד. בשנים האחרונות הוא הפציע בעיקר בהופעות אורח בסדרות Dollface של הולו ו-Kings משנת 2009. בנוסף, מדי פעם כיכב בתור עצמו בסדרות שונות.
קאלקין פרץ לתודעה בתפקיד הראשי בסרט משנת 1990 "שכחו אותי בבית". כמו שחקנים ילדים רבים הוא לא הצליח להתגבר על המעבר לעולם המבוגרים, התמכר לחומרים מסוכנים, הסתכסך עם הוריו על עניינים פיננסיים ופרש מעולם המשחק. לאחרונה חזר לכותרות אחרי שסיפק ריאיון חשוף למגזין "אסקוויר" בו דיבר על הקונפליקט המתמשך שלו עם עולם המשחק: "אני נהנה לשחק, אני אוהב להיות על הסט אבל אני לא נהנה משאר הדברים שבאים עם זה. מהי דוגמה טובה לכך? הסרט 'חומות של תקווה'. הדרך שבה הוא זוחל מהכלא בצינורות ביוב. זה מרגיש שכדי להגיע לחופש, אני צריך לזחול בצינור מלא בחרא. ואתה יודע מה? בניתי לעצמי כלא נחמד. הוא רך ומתוק. הוא מריח טוב".
באותו ריאיון הוא גם דיבר על יחסיו על מייקל ג'קסון והבהיר שוב כי הזמר מעולם לא נגע בו וכי הוא מעולם לא ראה שום דבר חריג באחוזת נוורלנד, היכן שבילה ימים רבים עם אחיו הצעיר קיראן קאלקין. "הוא לא עשה לי שום דבר ומעולם לא ראיתי אותו עושה משהו. אין לי שום סיבה לשמור את זה בסוד, האיש מת. עכשיו זה זמן טוב לדבר על זה ואם היה לי משהו להגיד, לגמרי הייתי אומר. אבל לא, מעולם לא ראיתי כלום".
