בפרק של הפודקאסט שלה חשפה כריסטינה אפלגייט את קשייה בהתמודדות עם מחלת הטרשת הנפוצה: "זה דיכאון אמיתי, דיכאון של לעזאזל עם הכול".
אפלגייט (52) אובחנה ב-2021 עם טרשת נפוצה - מחלה כרונית התוקפת את מערכת העצבים, ובמקרים מסוימים עלולה להוביל לפגיעה בתנועה, ואף לנכות. כעת, היא מרחיבה בנוגע לאתגרים שמציבה מולה המחלה. "זה קצת מפחיד אותי כי זה מרגיש פטאליסטי מאוד, זה מרגיש כמו 'סוף של משהו'. אני לא מתכוונת לזה, אבל אני לכודה בתוך האפלה הזאת כרגע שלא הרגשתי במשך כנראה 20 ומשהו שנים".
ב-2008, אחרי שהתגלה אצלה סרטן השד, עברה אפלגייט כריתת שד כפולה למרות שהגידול התגלה רק באחד מהם. לאחר מכן הודיעה כי החלימה לחלוטין. "אני לא נהנית לחיות", המשיכה בתיאור הכן במהלך הפודקאסט שלה, שאותו היא מגישה לצד השחקנית ג'יימי לין סיגלר ("הסופרנוס"), "אני לא נהנית מזה, אני כבר לא נהנית מדברים".
בהמשך דבריה גילתה אפלגייט שעל מנת לסייע בידה להתמודד, קבעה פגישה עם מטפל, "שזה דבר גדול בשבילי לעשות. לא הלכתי עד כה כי פחדתי שזה יגרום לי להתחיל לבכות".
בנובמבר 2022 זכתה אפלגייט בכוכב בשדרת הכוכבים ההוליוודית, לשם הגיעה כשהיא נתמכת במקל ומוקפת בחבריה, בהם הקולגות מהסדרה "נשואים פלוס", שבה התפרסמה בראשית שנות ה-90. "אני לא אומרת שיש לי חברים - יש לי משפחה", אמרה אפלגייט במעמד קבלת הכוכב, "האנשים האלה מטפלים בי. הם מטפלים כל יום בחיי, ובלעדיהם אני לא יודעת מה הייתי עושה".