מולקולות מסתוריות, יצירי כלאיים שחציים אר-אן-אי וחציים די-אן-אי, התגלו בחיידקים כבר לפני 36 שנה, אך על אף המחקר הרב שהוקדש להן - עד כה לא התגלה תפקידם של רכיבים משונים אלה המכונים רטרונים. במאמר שהתפרסם אתמול (יום ה') בכתב-העת המדעי Cell, מדווחים מדעני מכון ויצמן למדע על פתרון התעלומה: הרטרונים הם חלק מהמערכת החיסונית של החיידקים ומהווים קו הגנה אחרון שמטרתו למנוע התפשטות זיהום נגיפי למושבה כולה. מלבד חשיפת מנגנון חדש של חיידקים להגנה מפני זיהומים נגיפיים - מנגנון המזכיר אסטרטגיה דומה מאוד בצמחים - התגלו במחקר אלפי רטרונים חדשים שעשויים להעשיר את ארגז הכלים של העריכה הגנטית.
מעבדתו של פרופ' רותם שורק במחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון מתמחה באסטרטגיות הגנה של חיידקים. מטרת המחקר הנוכחי, שאותו הובילו תלמידות המחקר עדי מילמן ואביגיל סטוקר-אביחיל, יחד עם החוקרת הבתר-דוקטוריאלית ד"ר אוד ברנהיים, לא הייתה לפתור את תעלומת הרטרון - במעבדתו של פרופ' שורק היו עסוקים בחיפוש אחר רכיבים חדשים של המערכת החיסונית של חיידקים, במיוחד כאלה המסייעים להם להדוף נגיפים. חיפוש זה נעשה קל ופשוט יותר באחרונה, שכן הם גילו שגנים של המערכת החיסונית נוטים להתקבץ ב"איי הגנה" בגנום החיידקי. לכן, כאשר זיהו החוקרים את טביעת האצבע הייחודית של הרטרון באי הגנה שכזה, הם החליטו לרדת לשורש העניין.
1 צפייה בגלריה
שורה עליונה: חיידקי אי קולי המכילים את רכיב הרטרון, הודבקו בנגיף. 15 דקות לאחר ההדבקה, הרטרון יצר חורים במעטפת התא של החיידקים שנדבקו והם נצבעו אדום (הצבע חודר לתא וצובע את רכיביו רק אם המעטפת מחוררת). 45 דקות לאחר ההדבקה, החיידקים הנגועים מתו, אך מעטים נותרו בחיים ויוכלו לבנות מחדש את המושבה שורה תחתונה: חיידקים נטולי הרטרון נראים ללא פגע 15 דקות לאחר ההדבקה הנגיפית, אך 45 דקות מאוחר יותר, התאים הנגועים מתו, ועותקיו המשוכפלים של הנגיף יצאו מהם – בדרכם להדביק את החיידקים המעטים שנותרו במושבה
(צילום: מסע הקסם המדעי, מכון ויצמן למדע)
בדיקה ראשונית העלתה כי הרטרון שזיהו אכן מעורב בהגנה על חיידקים מפני פאג'ים – נגיפים המתמחים בהדבקת חיידקים. כאשר בחנו החוקרים מקרוב רטרונים נוספים שאף הם ממוקמים בסמוך לגנים המשויכים למערכת החיסונית של החיידק, הם גילו כי אזורים אלה בגנום מחוברים תמיד – פיסית ותפקודית – לגן נוסף; כאשר הגן הנלווה או הרטרון עברו מוטציה, נפגמה יכולתם של החיידקים להילחם בזיהומים נגיפיים. ממצאים אלה הובילו את החוקרים לחפש אחר מתחמים נוספים של רטרונים באיי ההגנה. בסופו של דבר, הם הצליחו לזהות כ-5,000 רטרונים באיי הגנה שונים של מיני חיידקים רבים, רבים מהם לא היו מוכרים עד כה.
כדי לבדוק אם פעולת ההגנה היא מאפיין כללי של יצירי כלאיים אלה, השתילו החוקרים רטרונים רבים, כל אחד בתורו, בחיידקי מעבדה נטולי רטרונים. כפי שחשדו, הרטרונים אכן הגנו על החיידקים מפני זיהומים נגיפיים.
כדי להבין את מנגנון ההגנה לפרטיו, התמקדו החוקרים ברטרון מסוים והתחקו אחר פעולותיו – הם הופתעו לגלות כי הרטרון גורם למעשה לתא הנגוע להתאבד. התאבדות אלטרואיסטית שכזאת נחשבה בעבר כנחלתם הבלעדית של יצורים רב-תאיים, אך כיום ידוע שהיא מופיעה גם ביצורים חד-תאיים רבים. התאבדות זו היא למעשה מעין "נשק יום הדין" שמטרתו למנוע את התפשטות הזיהום הנגיפי למושבת החיידקים כולה. אם מנגנון ההתאבדות עובד מספיק מהר, החיידק מת לפני שהנגיף מספיק ליצור עותקים של עצמו ולהפיצם לחיידקים האחרים במושבה, וכך המושבה ניצלת.
כיאה לקו הגנה אחרון – הרטרון אינו יודע להבחין בנגיפים עצמם, אך הוא מהווה "זקיף" השומר על רכיב אחר של המערכת החיסונית החיידקית המכונה RecBCD – אחד מקווי ההגנה הראשונים של חיידקים נגד פולשים. אם הרטרון מזהה שהנגיף חיבל ב-RecBCD של התא, הוא מוציא לפועל – בעזרת הגן הנלווה – את תוכנית ההתאבדות במטרה להרוג את התא הנגוע ולהגן על המושבה.
"זו אסטרטגיה חכמה, שמזכירה מנגנון דומה בצמחים", אומר פרופ' שורק. "נגיפים הפוגעים בחיידקים מצוידים במגוון מעכבים שיכולים לחסום רכיבים שונים של התגובה החיסונית בחיידק. הרטרון אינו צריך לזהות את כל המעכבים האפשריים, אלא רק 'לפקוח עין' על רכיב חיסוני מסוים. מערכות חיסון של צמחים מיישמות שיטת סיכול דומה – הן "שומרות" על רכיבים מרכזיים בצמח, ואם הרכיבים הללו נפגעים בגלל נגיף או חיידק, מערכת החיסון הצמחית מקריבה אזור קטן של עלה או שורש, במטרה להציל את הצמח עצמו. מכיוון שרוב החיידקים חיים במושבות, אסטרטגיה כזו מקדמת את הישרדות הקבוצה, גם על חשבון חברים בודדים".
חיידקים נאלצים להגן על עצמם ללא הרף מפני פאג'ים. המנגנון החיסוני המפורסם ביותר של חיידקים, קריספר (CRISPR), אשר מנטרל את הפאג'ים באמצעות עריכת הדי-אן-אי שלהם, משמש כיום במעבדות ביולוגיות לעריכת גנים. רק באחרונה הוכרז כי פרס נובל בכימיה לשנת 2020 יוענק לעמנואל שרפנטייה וג'ניפר דאודנה על גילוי כלי זה. עם זאת, לחיידקים יש עוד עשרות מנגנוני הגנה נוספים – רבים מהם התגלו במעבדתו של פרופ' שורק, וחלקם משמשים כבר כיום לעריכה גנטית. גם רטרונים משמשים במעבדות, שכן חוקרים למדו להיעזר בהם ליצירת מולקולות די-אן-אי חד-גדיליות. פרופ' שורק וצוותו מאמינים כי בתוך הרשימה המגוונת של הרטרונים שזיהו, עשויים להסתתר כמה וכמה כאלה שעשויים לתת מענה לצרכים שונים ומגוונים של עריכה גנטית.
