לוקמיה לימפוציטית כרונית: תרופות יעילות בהתאמה אישית

בשיתוף העמותות אמ"ן וחליל האור

בישראל מאובחנים מדי שנה כ-450 חולי CLL  (לוקמיה לימפוציטית כרונית) חדשים. מדובר בלוקמיה השכיחה ביותר בעולם המערבי, עם כ-4 מאובחנים חדשים ל- 100,000 איש בשנה.

בסוג זה של לוקמיה נוצר עודף של תאי דם לבנים, ששמם לימפוציטים מסוג B. התאים מיוצרים במח העצם ותפקידם להילחם בזיהומים ולייצר נוגדנים נגד מיקרואורגניזמים שונים, בייחוד נגד חיידקים.

ב-CLL,  לימפוציטים מסוג B 'מאריכים ימים' הודות למנגנון המונע מהם מוות בהגיע זמנם, באופן טבעי. התאים מצטברים לאורך זמן באיברים כמו מח העצמות, הדם, בלוטות הלימפה, הטחול, הכבד ושאר איברי הגוף.

תאים אלו אינם מתפקדים כראוי בלחימה במזהמים שונים והדבר מתבטא בנטיית יתר של החולים לזיהומים. לכן קיימת חשיבות רבה להימנעות מזיהומים על ידי התחסנות וטיפול מוקדם בכל זיהום.

אבחון ומהלך המחלה

CLL מאובחנת לרוב בגילאים המבוגרים, בממוצע בגיל 72. המחלה בשלביה הראשונים אינה מורגשת, לרוב, ועשויה להתגלות באקראי בעת בדיקת דם הנעשית באופן שגרתי, או בעת דלקת או זיהום.

כיון שתאי B קטנים ועגולים, ושבאופן תקין באנשים בריאים מספרם בדם נמוך מ-5,000 תאים למיקרו ליטר, גם במספרים עצומים כמו 400,000 למיקרו ליטר לא נשקפת סכנה לחולים.

מהלך המחלה משתנה מאוד בין חולה לחולה. ישנם חולים שיש להם רק מספר עודף של לימפוציטים בדם (שלב מחלה 0), ומלבד עלייה במספר הלימפוציטים לא יופיעו אצלם תסמינים נוספים. אצל אחרים תהיינה הגדלה בבלוטות לימפה, לרוב בצוואר, בבתי שחי, במפשעות, ובכל מקום בגוף בו ישנן בלוטות לימפה (שלב מחלה I).

במידה והטחול גדל מדובר בשלב מחלה II. אם ישנה הסננה קשה במח עצם של לימפוציטים הגורמת להפרעה בייצור תאי דם תקינים: כדוריות דם אדומות והיוצרות אנמיה (חסר דם), או טסיות דם והיווצרות טרומבוציטופניה (חסר של טסיות דם) מדובר במחלה בשלבים מתקדמים, כלומר III ו-IV.

בדיקות גנטיות למציאת המאפיינים הייחודיים לכל מטופל(צילום: shutterstock)

חולים רבים אינם זקוקים לטיפול כלל

אצל חולים רבים המחלה נותרת יציבה במשך חודשים ושנים, או מתקדמת באיטיות רבה, ולכן כמעט ולא משפיעה על איכות חייהם, או על בריאותם הכללית. יתרה מכך, כשליש עד מחצית מהחולים לא יזדקקו לטיפול כלל.

נהוג להתחיל לטפל במחלה כאשר היא מפריעה לחולים לקיים אורח חיים רגיל, או כאשר היא גורמת לתסמינים כגון: חום, ירידה במשקל ותשישות קשה. סיבות נוספות להתחלת טיפול הן: אנמיה (חסר כדוריות דם אדומות וירידה בהמוגלובין שגורמים לחולשה קשה), טרומבוציטופניה (חסר בטסיות דם הגורם נטיה לדימום), עלייה מהירה במספר הלימפוציטים בדם (מספרם מכפיל את עצמו בפחות מחצי שנה) או גדילה מהירה בגודל הטחול ובלוטות הלימפה (כשהבלוטות נהיות מאוד גדולות ומגיעות לגודל של עד 10 ס"מ).

במחקרים רבים שהשוו בין חולים שקיבלו טיפול מיד עם גילוי המחלה, בהשוואה לחולים שקיבלו טיפול רק בעת התקדמות המחלה וכשקימת התוויה לטיפול, לא הוכח כי טיפול מוקדם מאריך את חיי החולים. נוסף על כך, כל הטיפולים הקיימים עלולים להיות מלווים בתופעות לוואי שחלקן קשות ומסכנות חיים.

השינוי בגישה הטיפולית

הטיפול בלוקמיה לימפוציטית כרונית עבר שינוי משמעותי בשנים האחרונות. אפשרויות הטיפול התעצמו, ולשם התאמת הטיפול המיטבי נדרשים היכרות מעמיקה עם החולה בדיקות גנטיות וניסיון.

בעבר הטיפול התבסס על תרופות כימיות (כימותרפיה), שיעילותן היתה מוגבלת. משך התגובה של החולים לטיפול היה קצר ושלחלקן התלוו תופעות לוואי קשות.

בראשית שנות ה-2,000 התווסף הטיפול האימונולוגי בנוגדן חד-שבטי, שנקשר לסמן מסוג CD-20 המבוטא על תאי ה-B. הטיפול המשולב הכימו-אימונותרפי הצליח להאריך את הישרדותם של המטופלים, בהשוואה לטיפול שניתן קודם לכן, והוא ניתן בעירוי תוך ורידי, במשך כחצי שנה.

נמצא קשר ישיר בין מידת היעילות של הטיפול ומידת הרעילות שלו. ככל שהטיפול חזק יותר הוא יעיל יותר, מביא יותר חולים לנסיגה מוחלטת של סימני המחלה, לזמן רב יותר. עם זאת הטיפול רעיל יותר ומלווה בתופעות לוואי רבות וקשות. מכיוון שמדובר בחולים, מבוגרים ברובם, חלקם מבוגרים מאוד, נדרש ניסיון רב על מנת להתאים לכל חולה את הטיפול שייטיב עמו. כלומר, טיפול שיסייע בידו ויחזיר אותו לקיים אורח חיים תקין, עם כמה שפחות תופעות לוואי ולמשך זמן ממושך.

בעבר, בעת התאמת הטיפול, נהוג היה להתחשב בנתונים כגון: גיל החולה (לרוב ניתן טיפול שונה לחולים מעל ומתחת לגיל 65 שנה), מחלות נלוות ומצב תפקודי. חולה עם מחלות נלוות עלול לסבול מסיבוכי טיפולים כימו-אימונותרפי חזקים ולרוב יינתנו לו טיפולים הנחשבים לקלים יותר.

טיפול מותאם אישית

בשנים האחרונות נמצא כי למחלה יש מאפיינים גנטיים המשתנים בין החולים, ומשפיעים על משך חיי החולים ועל מידת תגובתם לטיפול. לכן, לפני התחלת טיפול בחולי לוקמיה לימפוציטית כרונית, מומלץ לבצע 3 בדיקות גנטיות של תאי המחלה:

1) בדיקת מוטציה ב-IGHV - השרשרת הכבדה של הנוגדן שעל פני תא ה-B. כאשר המוטציה נמצאת בסטטוס חיובי, צפויה תגובה טובה מאוד לטיפול כימו-אימונותרפי ולאורך שנים רבות. ואולי אף ריפוי כתגובה למשלב הכימו-אימונותרפי FCR (פלודרבין, ציקלופוספמיד, ריטוקסימאב). את המשלב הטיפולי נותנים לרב עד גיל 65.

2) בדיקת מוטציה בגן המקודד לחלבוןp53 - אם קיימת המוטציה, צפויה תגובה פחות טובה לטיפול הסטנדרטי, הכוללת משך תגובה קצר יותר.

3) בדיקת חסר בכרומוזום 17 - שם נמצא הגן שמקודד לחלבון p53 - אם קיים החסר, צפויה תגובה פחות טובה לטיפול הכוללת משך תגובה קצר יותר.

על סמך הגיל, מחלות נלוות ותוצאות בדיקות גנטיות אלו, יחליט הרופא המטפל על הטיפול הנבחר המתאים לחולה.

הטיפולים החדשים: ממוקדים ויעילים

הבנת המנגנונים המאפשרים לתאי B לשרוד, לשגשג ולחיות חיים ארוכים, הביאה לפיתוח תרופות יעילות וממוקדות מטרה. התרופות הללו, שהוגדרו כפורצות דרך, מעכבות תהליכים הקשורים בחיות התא, ולהן שורה של יתרונות על פני הטיפול הכימו-אימונותרפי:

תרופות אלה ניתנות בכדורים דרך הפה ולא בעירוי לווריד.

תרופות אלה יעילות בחולים עם חסר או מוטציה ב-p53, גם כאשר מתפתחת עמידות לטיפול כימו-אימונותרפי או בהישנות המחלה.

תופעות הלוואי לרוב פחות קשות ושכיחותן פוחתת לאורך הטיפול .

חסרונן של תרופות אלה שהן מאוד יקרות ושצריך לקחת אותם באופן קבוע במשך שנים רבות, והאינטראקציה שלהן עם תרופות אחרות שנוטים במקביל.

1) איברוטיניב / אימברוביקה - טיפול ממוקד המעכב את פעולתו של האנזים BTK - אנזים מרכזי במסלול המעביר אותות בין הקולטן של תא ה-B הנמצא על פני התא לבין תוך התא וגרעין התא.

תרופה זו ניתנת בקו טיפול ראשון לחולי לוקמיה לימפוציטית כרונית עם חסר או מוטציות בגן ל- p53 , ולשאר החולים בקו טיפול שני ואילך. בארה"ב התרופה מאושרת כקו טיפול ראשון, בהתבסס על מימצאי מחקר שהוכיח את יעילותה בהארכת חייהם של חולים מבוגרים מ-65 שנים, בהשוואה לטיפול כימי בלבד (כדורי לאוקרן).

למרות שמדובר בתרופה ממוקדת, היא עלולה להביא לעלייה בשכיחות של זיהומים, פרפור פרוזדורים, דימומים (בעיקר עוריים) ועוד. אימברוביקה נמצאת בשימוש כבר יותר מ-5 שנים כך שנצבר ניסיון רב וניתן לראות שההפוגה בהתפתחות המחלה בחולים שנוטלים את התרופה יכולה להמשך שנים רבות.

2) ונטוקלקס / ונקלסטה - טיפול ממוקד המעכב את חלבון ה-Bcl-2. חלבון זה מצוי בביטוי יתר בתאי המחלה ומעכב את מותם. בעת התחלת הטיפול לעיתים יש צורך באשפוז לקבלת נוזלים והשגחה מפני "תסמונת תמס הגידול", המתבטאת בירידה מהירה במסת הגידול ומלווה בפירוק תאים רבים ושחרור תוכנם לדם.

גם תרופה זו יכולה להביא לירידה בתאי דם הלבנים הנלחמים בזיהומים וכתוצאה מכך לשכיחות יתר של זיהומים. בחולים רבים התרופה מביאה לסילוק מוחלט של המחלה עד כדי מצב בו לא ניתן למצוא שרידים של תאי הלוקמיה בדם.

תרופה זו מאושרת בסל הבריאות כקו טיפול שני בחולים עם חסר או מוטציות ב- p53 או חולים שנכשלו על טיפול קודם בכימו-אימונותרפיה ובאימברוביקה.

פרופ' אסנת בארי היא אחראית תחום לוקמיה לימפוציטית כרונית, מכון המטולוגי, מרכז רפואי רבין, בית חולים בילינסון

 בשיתוף העמותות אמ"ן וחליל האור