האם התרופה למחלת ה-ALS חשוכת המרפא תגיע מישראל? חברת התרופות הישראלית אימוניטי פארמה מדווחת על ממצאים חיוביים מניסוי ראשוני בתרופה שפתחה ל-ALS. התרופה IPL344 שניתנה לשישה חולים במשך מספר חודשים, הראתה האטה משמעותית בהתקדמות המחלה. עם זאת, עדיין מדובר בשלב ראשון של המחקר מתוך שלושה.
אימוניטי פארמה, חברה המתמחה בפיתוח תרופות לטיפול במחלות נוירולוגיות, המצויה בשלב הפיתוח הקליני, מפרסמת תוצאות ביניים מניסוי שלב 1/2a בחולי ALS שטופלו בתרופה הניסיונית IPL344.
תוצאות הביניים מעידות, כי התקדמות המחלה בחולים שטופלו בתרופה, הואטה בכ-50% ויותר, בהשוואה לקצב התקדמות המחלה טרום הטיפול, הן במדד התפקודי והן במדד הנשימתי, וכי פרופיל הבטיחות שנצפה בניסוי היה גבוה. מדדי התפקוד והנשימה משקפים במישרין את איכות החיים של חולי ה-ALS, ומקובל ליחס להם השפעה מכרעת על תוחלת חיי המטופלים.
מחלת ה-ALS הגורמת לניוון שרירים מתקדם היא חשוכת מרפא ופוגעת בכשני אנשים מתוך 100 אלף בשנה. בכ-30% מהמקרים המחלה היא תורשתית. המחלה, הפורצת לרוב בעשור הרביעי או החמישי לחיים, תוקפת את תאי העצב האחראים לתנועה. סממני המחלה מתחילים עם חולשה בשרירי הגפיים ובהמשך נפגעים שרירי הבליעה הדיבור והנשימה, עד לכדי שיתוק. מרגע האבחון שורדים החולים שלוש עד חמש שנים בממוצע, עד למותם, שלעיתים קרובות נגרם מחנק.
קיראו עוד
בניסוי הנוכחי, ניסוי שלב 1/2a, משתתפים חולי ALS שמחלתם מתקדמת בקצב מהיר. כולם מטופלים בתרופה מדי יום. המטופלים מתחילים בניסוי בטיחות קליני שלב 1, ומי מהם שמעוניין בהמשך הטיפול עובר לניסוי המשך שלב 2a, שמטרתו לבדוק את יעילות הטיפול. עד כה השלימו שמונה חולים את ניסוי הבטיחות, מבלי שנצפו בהם תופעות לוואי שניתן ליחסן לתרופה.
ניסוי שלב 1/2a הוא ניסוי פתוח שבו כל המטופלים מקבלים טיפול יומי בתרופה החדשה במתן תוך ורידי, הניתן בבית החולה על ידי בני משפחתו ומטפליו הקבועים. הניסוי כולל חלק ראשון בן 28 יום המוגדר כניסוי בטיחות. כל החולים רשאים להמשיך בטיפול המשך לטווח ארוך במסגרת המוגדרת כניסוי 2a. כל המשתתפים בניסוי הם חולים שהידרדרות מחלתם בעת תחילת הניסוי היא מהירה יחסית, מעל למהירות הממוצעת בקרב חולים אלו. הניסוי מתוכנן לכלול עד 15 מטופלים והוא נערך במרכז הרפואי הדסה בירושלים.
במסגרת ניסוי היעילות טופלו עד כה שישה חולים למשך ארבעה חודשים ויותר, ובממוצע למשך שמונה חודשים (בין 4-13 חודשים). בתקופת הטיפול הואט קצב התקדמות המחלה בחולים ב-49% בממוצע, בהשוואה לקצב התקדמות המחלה בתקופה שקדמה לניסוי על פי מדד ה ALSFRS-R. מדד זה (הנע בין 0-48), משקף את מצב החולים מבחינת התפקודים העיקריים הנפגעים במחלה, בעיקר מבחינה מוטורית ונשימתית והוא המדד העיקרי המשמש בהערכת מצבם בניסויים קליניים.
נמצא שעיקר השפעת הטיפול בתרופה החל להתבטא לאחר חודשיים של טיפול. בששת החודשים (בממוצע) שמעבר לחודשיים ראשונים אלו הואטה המחלה ב-61%, יחסית לקצב האישי של אותם חולים בששת החודשים שקדמו לניסוי, תוצאה משמעותית מבחינה סטטיסטית (P=0.03).
השפעת התרופה על יכולת הנשימה
היבט משמעותי נוסף של מחלת ה ALS הוא ההידרדרות ביכולת הנשימה של החולים במחלה. השפעת התרופה על יכולת הנשימה של המטופלים נמדדה באמצעות המדד Slow Vital Capacity (SVC), המודד את נפח האוויר המרבי שהנבדק נושף לאחר נשימה עמוקה.
על פי ספרות המחקר, חולי ALS שהמדד התפקודי ALSFRS-R שלהם נמוך מ-40, כמו המשתתפים בניסוי הנוכחי, מאבדים מדי חודש כ-3.1% במדד נשימתי זה. בניסוי נמצא כי ששת החולים שטופלו בתרופה החדשה איבדו מדי חודש בממוצע רק 1.3% במדד זה, קצב הנמוך ב-57% מהצפוי בחולים בשלבים אלה של המחלה.
תוצאות אלה עולות בקנה אחד עם האפקט הקליני שנצפה בעקבות טיפול חמלה שניתן בעבר לחולה יחיד, בשלב מתקדם של המחלה (ALSFRS-R = 15). אותו חולה איבד נקודה בודדת במדד ה ALSFRS-R במהלך 22 חודשים של טיפול בתרופה החדשה. טיפול החמלה נמשך 26 חודשים, הרבה מעבר לתוחלת החיים הצפויה לחולה ALS בשלב זה של המחלה.
מנגנון הפעולה של התרופה הניסיונית החדשה הוא חדירה לתא הפגוע והפעלת המסלול הביולוגי של ה-Akt; מסלול שאחראי על הגנת תאי הגוף מפני תהליכים הרסניים המעורבים בהתקדמות מחלת ה-ALS ובכללם, התנוונות ומוות של תאים, תהליכים דלקתיים, ויצירת צברים של חלבונים שהמבנה המרחבי שלהם שובש.
ב-ALS מנגנון ביולוגי זה נפגע. על אף חשיבותו של המסלול הביולוגי הזה, שיפעולו בתאים של חולים במחלה היא אתגר סבוך, מכיוון שגם רבים מהמנגנונים המפעילים אותו נפגעים במהלך המחלה. כדי לבחון האם התרופה הניסיונית IPL344 אכן מפעילה את המסלול הזה כצפוי, פיתחה אימוניטי פארמה בדיקה קלינית כמותית לבחינת רמת השפעול של Akt בקרב חולי ALS. תוצאות של בדיקות ממטופלים המשתתפים בניסוי הראו, באופן מובהק סטטיסטית, שמסלול ה-Akt אכן נפגע בחולים במחלה ביחס לפעילותו בקרב אנשים בריאים, וכי טיפול בתרופה הניסיונית החדשה הצליח להחזיר את פעילותו לרמה תקינה. זו עדות ישירה לכך שהתרופה החדשה אכן פועלת במנגנון הביולוגי המיועד, והיא מצטרפת לתוצאות הקליניות שהתקבלו בניסוי.
"גודלו של האפקט שנצפה בניסוי הנוכחי, אם יחזור על עצמו במסגרת ניסוי גדול יותר, ייחשב כבעל משמעות קלינית בקרב חולי ALS", אמר החוקר הראשי ד"ר מרק גוטקין, מנהל מרפאת ה-ALS במרכז הרפואי הדסה בירושלים.
"בניסוי שאנו עורכים עכשיו הראינו שהתרופה החדשה מצליחה לשפעל בחולי ALS את מסלול ה Akt, הקונה לעצמו הכרה כמסלול מפתח במחלה. אנו שמחים כי כבר בשלב זה של הניסוי ביכולתנו להציג תוצאות המשקפות האטה בעלת משמעות קלינית של כ-50% בקצב התקדמות המחלה על פי המדדים שנבדקו, ובכללם מדד התפקוד הכללי ומדד כישורי נשימה", אמר ערן עובדיה, מנכ"ל אימוניטי פארמה, מפתחת התרופה.
"מידת האטה זו, שנחזור ונבחן בניסוים הבאים לטובת אישוש, גדולה משמעותית מההאטה שנצפית בכל הטיפולים המאושרים כיום ב-ALS ותהווה התקדמות גדולה בטיפול במחלה קשה זו. ביחד עם רופאי ALS מהשורה הראשונה בעולם אנו פועלים כעת לקדם ניסוי קליני גדול שיבסס את יעילות התרופה מול הרשויות הרגולטוריות".
- ערן עובדיה, מנכ"ל אימוניטי פארמה, מה צפוי בשלבים הבאים?
"פנינו ל-FDA כדי לסכם ולתאם איתם את מתווה השלבים הבאים לפיתוח התרופה, שלב שלקראתו עשינו עבודת הכנה מעמיקה עם השותפים שלנו בחו"ל: שלושה מבכירי הקלינאים בתחום ה-ALS בארה"ב, הסטטיסטיקאי המוביל בעולם בתחום הזה מהרוורד ויועצים אמריקאים נוספים. עד סוף השנה נגיע סופית להחלטה לגבי מתווה הניסוי ולוחות הזמנים. 2021 תהיה מוקדשת לסיום שלב א' ולהכנות למחקר. להערכתנו, נכון לרגע זה, הניסוי המכריע שלב 2B/3 צפוי להתחיל בתחילת 2022".
- כמה חולים צפויים להשתתף בשלב השלישי של המחקר?
"למעלה מ-200 חולים".
- איפה עוד יתנהל המחקר חוץ מישראל?
"בארצות הברית ובאירופה".
- אם התוצאות שיתקבלו במחקר זה יהיו תואמות לתוצאות המחקר הנוכחי, תוך כמה זמן תהיה תרופה?
"להערכתנו, אם הכל ילך כשורה, התרופה תהיה זמינה בשוק בעוד כ-5 שנים".
- אתה מאמין שה-FDA יעניק לכם אישור במסלול מהיר עקב נחיצות תרופה זו?
"אני משער שכן".
- ספר לי על השינויים שאתה ראית בחולים שהשתתפו במחקר.
"יש במחלה נקודות הידרדרות מובחנות: למשל חיבור ל"פג", שקית תזונה והצורך בהנשמה. במחקר ראינו האטה בקצב ההידרדרות של הנשימה והמדדים הפיזיים. למשל, שהחיבור ל"פג" ולהנשמה נדחו. מבחינת הישרדות – אנחנו מעריכים שלממצאים יש השפעה משמעותית על תוחלת חיים, כמו שראינו בחולה הראשון שטופל בטיפול חמלה. ראינו מגמה חיובית גם בתחום אבדן תפקוד השרירים".
- האם אפשר כבר להתרגש?
"מאוד! כשהתחלנו את הניסוי הערכנו שיש לנו תרופה חזקה וציפינו להאט את המחלה הרבה יותר מכל מה שנראה קודם לכן, בכל מחקר אחר. הערכתנו התבססה על שורה של אינדיקטורים, כולל עבודות פרה-קליניות ונתונים נוספים. אבל, עד שלא עשינו עבודה עם החולים, לא ידענו זאת בוודאות. התוצאות בחולים שטופלו לאורך זמן לגמרי מאששות את הציפיות שלנו. אותי אישית מאוד מרגש שיתוף הפעולה וההתלהבות שאנחנו זוכים להם מהשותפים הקליניים שלנו בחו"ל ובישראל, שמגיבים בחום רב".
אפרת כרמי, מנכ"ל עמותת ישראלס לחולי ALS אומרת בתגובה: "עמותת ישראלס תומכת ומלווה את המחקר של חברת אימוניטי פארמה במשך שנים רבות. אנחנו מאד שמחים על התוצאות החיוביות בניסוי ומקווים שהניסוי הגדול שייעשה בעתיד יביא את הבשורה לקהילת חולי ה-ALS, ואת ההוכחה הסופית כי מדובר בטיפול שיוכל לעכב את התקדמות המחלה אצל חולים רבים".
