מחקר ישראלי חדש שמפורסם היום (ה'), בכתב העת המדעי Cell, מציג גישה חדשה לטיפול בסרטן בשיטת האימונותרפיה, לפיה ניתן לפתח טיפולים המחברים בין סוגי תאים שונים של המערכת החיסונית, תאי T ותאים דנדריטיים. הטיפול החדש נבדק במחקר על עכברים עם סרטן אגרסיבי בשד, בריאות ובעור, ונמצא כי קצב גידול סרטני העור והריאות ירד משמעותית עם הטיפול החדש, לעומת הטיפול הקיים.
3 צפייה בגלריה
מימין: פרופ' עידו עמית, אורן ברבוי, יובל שפיר איתי וד"ר רוני דהן
(צילום: מכון ויצמן למדע)
מנגד, סרטן שד שאינו מגיב לטיפול הקיים גם לא הגיב לטיפול החדש. החוקרים שיערו שהסיבה לכך היא מספרם הנמוך מאוד של תאים דנדריטיים (תאים שהם מציגי אנטיגנים מקצועיים, כלומר אוספים מודיעין ברחבי הגוף באמצעות בליעת מולקולות השייכות למחוללי מחלה, ומציגים את הממצאים לתאי T במטרה להתריע בפניהם על פולש זר או התמרה סרטנית, ולהניע אותם לפעולה פעילים בסביבת גידול זה). לכן, הם ניסו טיפול משולב בנוגדן חדש שפיתחו, יחד עם טיפול מוכר המעלה את רמת הפעילות של תאים דנדריטיים בסביבת הגידול.
הטיפול המשולב נמצא כיעיל והראה שגם בסוגי סרטן שלא הגיבו לאימונותרפיה, שילוב בין תאי T ובין תאים דנדריטיים פעילים יוצר תגובה חיסונית חזקה נגד הגידול. חשוב לציין, כי בקרב חולי סרטן רבים ישנה הישנות של המחלה, גם לאחר שהוסר הגידול המרכזי וטופלו הגרורות הידועות. לכן, המדענים בדקו אם מלבד תגובה חיסונית חזקה למחלה, הנוגדן מצליח גם למנוע ממנה לשוב בעתיד.
ד"ר רוני דהן: "זו התפתחות שמעניקה תקווה לא רק לחולי סרטן, אצלם נדרשת הפעלה של מערכת החיסון נגד הגידול, אלא גם לחולים במחלות שונות, כמו למשל מחלות אוטואימוניות, שבהן החולים זקוקים לדיכוי חיסוני של התגובה נגד הגוף עצמו"
החוקרים מצאו כי הטיפול החדש יעיל נגד התפתחות גרורות בריאה לאחר הסרת הגידול המרכזי, ושיערו כי זו עדות לכך שהנוגדן מצליח לייצר תגובה חיסונית מערכתית בכל הגוף נגד הסרטן, ואף להשאיר לאחר הטיפול תאי חיסון שזוכרים כיצד לזהות את הסרטן ולהגיב נגדו.
שיטה שיכולה להועיל גם בטיפול בסרטן וגם במחלות אוטואימוניות
"אנו מציגים כאן גישה חדשה שמדגישה ראייה מערכתית של אימונותרפיה", אמר ד"ר רוני דהן, שהוביל את המחקר לצד פרופ' עידו עמית ומדענים נוספים ממעבדותיהם במחלקה לאימונולוגיה מערכתית במכון ויצמן למדע. "במקום להתרכז במסלול אחד, אנו מהנדסים נוגדנים שמשמשים פלטפורמה לתקשורת בין תאי חיסון שונים לפי בחירתנו. למעשה אנחנו מבינים כעת שיש לנו יכולת לאקטב (להפעיל) את מערכת החיסון - שתתמודד בעצמה עם המחלה".
ד"ר דהן סיפר כי הם הבינו בתחילת המחקר את חשיבות התקשורת בין התאים, וציין כי "הבנה זו אפשרה לנו לפתח שיטה ייחודית לגמרי. הגישה שלנו שונה מזו של שאר התחום, במקום לפתח טיפולים שיתמקדו בתאים קיימים, אנחנו מפתחים טיפול שיקושר לשני תאים שונים". לדבריו, "מעולם לא נעשה טיפול כזה שמקשר בין שני תאים של מערכת החיסון. יש פה פריצת דרך מדעית והתקדמות מאוד גדולה עם הנדסת נוגדנים וזה מרגש מאוד.
3 צפייה בגלריה
קצב גידול סרטני העור והריאות ירד משמעותית. תא דנדריטי ותא T המחוברים באמצעות נוגדן BiCE
(קרדיט: מכון ויצמן למדע)
"זו התפתחות שמעניקה תקווה לא רק לחולי סרטן, אצלם נדרשת הפעלה של מערכת החיסון נגד הגידול, אלא גם לחולים במחלות שונות, כמו למשל מחלות אוטואימוניות, שבהן החולים זקוקים לדיכוי חיסוני של התגובה נגד הגוף עצמו", הוסיף ד"ר דהן. הוא ציין כי "קיימות שיטות כוללניות לדיכוי מערכת החיסון, אך אני מאמין שהגישה החדשנית שלנו תאפשר לדכא ולהפעיל תגובות חיסוניות ממוקדות, ללא ההשלכות הרחבות והמסוכנות של דיכוי והפעלה כלליים של מערכת החיסון".
בנוגע להמשך פיתוח הנוגדן הבהיר ד"ר דהן, כי "מדובר בתהליך ארוך, אך אנחנו ממוקדים בו על מנת לפתח תרופה שתתאים לטיפול באנשים. לצד חברות תרופות, אנחנו פועלים כעת לפיתוח מולקולה שתתאים לבני אדם". הוא התייחס גם למחקרי המשך בתחום, ואמר כי "יש פה פוטנציאל אדיר לגישה החדשנית בכלל. בעצם ההבנה שאנחנו יכולים להנדס תקשורת בין תאים שונים. נשמח לעודד אנשים אחרים לפתח את זה לתחומים נוספים, וכך נוכל להגיע לרמה חדשה של הנדוס של מערכת החיסון לטובת טיפול במחלות נוספות".
"בחנו כ-130 אלף תאי T"
החוקרים החלו בפיתוח הנוגדן בשל היעילות הנמוכה של אחד הטיפולים האימונותרפיים שמובילים את מהפכת הטיפול הביולוגי בסרטן בעשור האחרון. אותו טיפול עושה שימוש בנוגדנים החוסמים את PD-1, קולטן הבקרה, המצוי על פני השטח של תאי T. כשקולטן זה מתבטא בתאי T, חלבון בסביבת הגידול עלול להיקשר אליו ולהעביר את תאי ה-T למצב המכונה "תשישות". נוגדי PD-1 מונעים מהחלבון להיקשר לתאי T ולדכאם, אך חולים רבים כלל לא מגיבים לטיפול זה, ובקרב רבים אחרים יעילותו קצובה בזמן.
על מנת לפתח אימונותרפיה יעילה יותר החוקרים דגמו תחילה תאי T ממודל עכבר של שני סוגי סרטן שטופלו בנוגדי PD-1. "בחנו באמצעות טכנולוגיות מתקדמות של ריצוף RNA ברמת התא הבודד ואלגוריתמים של ביג דאטה כמעט 130 אלף תאי T, שחלקם הגיבו לטיפול וחלקם לא", תיאר פרופ' עמית. "באופן מפתיע, קבוצת תאי ה-T שכן הגיבה לטיפול ביטאה גנים שמעידים על אינטראקציה עם אוכלוסייה נדירה של תאים דנדריטיים".
הטיפול בנוגדי PD-1 כשלעצמו אמור לסייע בהפעלת תאי T שנלחמים בגידולים סרטניים, אך כשהחוקרים בחנו מודל סרטן של עכבר ללא תאים דנדריטיים, הם ראו שהטיפול מאבד לגמרי את יעילותו. כלומר, הם זיהו כי התאים הדנדריטיים חיוניים להתרבות ולהפעלה של תאי T ספציפיים נגד הסרטן, ולפיכך הם נחוצים להצלחת הטיפול כולו.
ממצאים אלו חשפו למעשה את החולשה המרכזית של הטיפולים הקיימים, זאת בשל העובדה שאוכלוסיית התאים הדנדריטיים נדירה למדי ברבים מהגידולים וברוב החולים שמקבלים כיום את הטיפול בנוגדי PD-1. במצב זה, קיימת הסתברות נמוכה למפגש בין תאים אלה לתאי ה-T שהם מפעילים.
הבנה זו סללה את הדרך להנדסת הנוגדן החדש BiCE. נוגדן זה, ששמו המלא הוא Bispecific DC-T Cell Engager, תוכנן כך שיקשר בין שני תאים שונים. חלק אחד שלו קושר תא T וחוסם את קולטן PD-1, בדומה לטיפולים הקיימים, והחלק השני מגייס תא דנדריטי מהאוכלוסייה הנדירה שחיונית להפעלת תאי T.
מי שהובילו את חקר הטיפול החדש הם תלמידי המחקר לדוקטורט יובל שפיר איתי ממעבדתו של ד"ר דהן, ואורן ברבוי, ממעבדתו של פרופ' עמית. במחקר השתתפו גם ד"ר רן סלומון, ד"ר קן שי וד"ר איתן וינטר מהמחלקה לאימונולוגיה מערכתית במכון; אחיעד ברקוביץ ופרופ' עמוס תנאי מהמחלקה למדעי המחשב ומתמטיקה שימושית במכון; תמר שאמי ופרופ' נטע ארז מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת תל-אביב; וד"ר זיו פורת מהמחלקה לתשתיות מחקר מדעי החיים במכון.
