פריצת דרך מדעית כחול לבן: מדעני מכון ויצמן למדע ושותפיהם למחקר זיהו לראשונה את התאים שאחראים על אחת מפעולות מפעולות החיים הבסיסיות ביותר - ייצור תאי דם אדומים הנושאים בגופנו חמצן. הממצאים המדווחים בגיליון החדש של כתב העת המדעי Nature Medicine, עשויים להוביל לפיתוח תרופות חדשות לאנמיה ומחלות דם אחרות.
קראו עוד:
תאי הגוף שלנו זקוקים לחמצן המועבר באמצעות תאי הדם האדומים - אריתרוציטים אשר מוציאים גם את הפחמן הדו-חמצני הרגיל הנפלט מהגוף. בגופנו מיוצרות בכל שנייה כ-3-2 מיליון כדוריות דם אדומות, המהוות כרבע מכלל התאים החדשים שנוצרים בגוף בכל רגע נתון. התהליך מוכב על ידי ההורמון אריתרופוייטין שתפקידו להיקשר לתאי האב של כדוריות הדם הנמצאות במח העצם, וגורמות להם להתחלק ולהתרבות.
ההורמון אריתרופוייטין אמנם זוהה כבר לפני עשרות שנים, אולם עד היום לא היה ידוע באילו תאים בגוף הוא מיוצר. במחקר החדש בראשות הפרופ' עידו עמית ממכון ויצמן ועמיתים מישראל, אירופה וארה"ב, זוהתה תת קבוצה של תאי כליה האחראים על ייצור ההורמון בגוף האדם.
המדענים כינו את התאים החדשים תאי נורן על שם הנורנות - הדמויות במיתולוגיה הנורדית שטוות את חוטי הגורל של אריג החיים. ההורמון הפוקד על ייצור תאי הדם האדומים, אריתרופוייטין, זכה בעבר ל"שם רע", בעיקר בשל ניצולו לרעה על ידי ספורטאים. כך למשל, רוכב האופניים לאנס ארמסטרונג השתמש על פי הפרסומים בגרסה סינתטית של ההורמון כדי לשפר את הסיבולת שלו בדרך לשבעה ניצחונות רצופים ב"טור דה פראנס". ואולם הפוטנציאל הטיפולי העצום הטמון בהורמון זה גדול ורחב בהרבה מהשימוש בו כסם משפר ביצועים.
הסוד של תאי הנורן מגלם תקווה ענקית
נכון להיום, יותר מ-10% מהאוכלוסייה בעולם המערבי סובלים ממחלות כליה כרוניות, שמובילות בלא מעט מהמקרים לפגיעה בייצור ההורמון אריתרופוייטין (או בקצרה EPO) ולאנמיה שעלולה להיות מסכנת חיים. עד לאחרונה, הדרך היחידה לטפל בסוג זה של אנמיה הייתה שימוש ב-EPO שהונדס במעבדה במטרה לפצות על החסך בהורמון הטבעי.
"המדענים כינו את התאים החדשים תאי נורן על שם הנורנות - הדמויות במיתולוגיה הנורדית שטוות את חוטי הגורל של אריג החיים. רוכב האופניים לאנס ארמסטרונג השתמש על פי הפרסומים בגרסה סינתטית של ההורמון כדי לשפר את ביצועיו"
בשנים האחרונות, בעקבות ממצאים חדשים על תגובת תאי הגוף למצבים של מחסור בחמצן (היפוקסיה) – ממצאים שאף זיכו את המדענים שגילו אותם בפרס נובל לרפואה לשנת 2019 – פותחו כמה תרופות להגברת הייצור של EPO. אחת מהן זכתה באחרונה לאישור של מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA). ואולם, אף שתרופה זו הוכחה כיעילה ובטוחה, הפיתוח שלה – ושל התרופות האחרות – נעשה מבלי לדעת את זהות התאים יצרני ה-EPO שעליהם הן אמורות להשפיע.
"גילוי תאי הנורן יאפשר כעת להבין כיצד תרופות אלה פועלות וחשוב מכך – יאפשר לפתח תרופות וטיפולים חדשים", אומר פרופ' עמית ומזכיר כיצד גילוי תאי בטא – יצרני האינסולין בלבלב – בשנות ה-50 של המאה הקודמות סלל את הדרך לטיפולים חדשים במחלת הסוכרת. "בטווח הארוך יותר, עשויות להתפתח גישות טיפוליות חדשות שיאפשרו להפעיל מחדש את תאי הנורן או לחדש את אוכלוסייתם, בדומה לטיפולים פורצי הדרך שפותחו באחרונה למחלת הסוכרת וכוללים השבה של תאי בטא תקינים ללבלב של חולים", הוא אומר.
קיצור תולדות ה-EPO
הראשון לתעד את הקשר בין זמינות חמצן בסביבה לייצור תאי דם אדומים היה הרופא והחוקר הצרפתי פרנסואה ויול, שהבחין במהלך מסעותיו בפרו בסוף המאה ה-19 כי הדם שלו ושל עמיתיו נעשה סמיך יותר לאחר שנדדו מעיר הבירה לימה הנמצאת בגובה פני הים, לאזור הררי ודליל בחמצן הנמצא בגובה 4,200 מטר.
3 צפייה בגלריה
מחקר פורץ דרך. מימין: פרופ' עידו עמית, ד"ר ביורט קרגסטין, ד"ר אייל דוד ופרופ' חמוטל גור
(צילום: דוברות מכון ויצמן למדע)
כשני עשורים מאוחר יותר, בתחילת המאה ה-20, שני חוקרים צרפתים נוספים, פול קרנו וקלוטילד-קמי דה-פלנדר, העלו לראשונה את ההשערה שייצור תאי הדם האדומים מווסת על-ידי גורמים בנוזלי הגוף, מה שלימים יכונה המערכת ההורמונלית, אך רק בשנות ה-70 של אותה מאה – ולאחר 15 שנים של ניסיונות – הצליח הביוכימאי האמריקני יוג'ין גולדווסר לבודד את מולקולת ה-EPO האנושי. בכך סלל גולדווסר את הדרך לייצורו הסינתטי של EPO ולשימוש בו כתרופה מצילת חיים לחולי אנמיה (ודרך בלתי חוקית לספורטאים לשפר את ביצועיהם). בהמשך זוהה גם הגן המקודד ל-EPO והונחו היסודות לתגליותיהם של חתני פרס נובל לשנת 2019, וויליאם קיילין, פיטר רטקליף וגרג סמנזה, שחשפו כיצד תאים מסתגלים לשינויים ברמות החמצן.
ההורמון החמקמק
בניגוד לאינסולין או להורמונים חיוניים אחרים, EPO אינו נאגר בתאים, אלא מיוצר ומשתחרר במהירות בתגובה למחסור בחמצן. "היקף הייצור התאי שלו מזנק או צונח בחדות ובמהירות – ולכן זיהוי התאים המייצרים אותו מאתגר כל כך", מסביר פרופ' רולנד ונגר מאוניברסיטת ציריך, שחוקר את תהליך הייצור של EPO ב-30 השנים האחרונות והיה שותף מרכזי במחקר הנוכחי.
"במשך עשרות שנים, זהותם של יצרני ה-EPO הייתה שנויה במחלוקת. אפשר לומר שכמעט כל תא בכליות נחשד בשלב זה או אחר כיצרן של הורמון זה", הוא מוסיף.
"בעזרת טכנולוגיות ניתוח מתקדמות ברמת התא הבודד שפותחו במעבדתו של פרופ' עמית ומאפשרות לחקור עשרות אלפי תאים בודדים בו-זמנית ולזהות סוגי תאים נדירים ברקמות, הצליחו במחקר לחשוף לראשונה את זהות התאים החמקמקים"
קבוצת המחקר של פרופ' ונגר עשתה כברת דרך משמעותית בדרך לזיהוי התאים. במחקרים קודמים, הם יצרו באמצעות הנדסה גנטית עכברים שבהם התאים שמייצרים EPO זורחים באור פלואורסצנטי אדום. מחקר זה הצליח למקד את החוקרים באזור הספציפי בכליות שבו שוכנים יצרני ה-EPO ולחשוף שמדובר בתת-סוג של פיברובלסטים – תאים האחראים על ייצורה של רקמת החיבור של הגוף. עם זאת, זהותם המדויקת של התאים נותרה בגדר תעלומה.
כעת, בעזרת טכנולוגיות ניתוח מתקדמות ברמת התא הבודד שפותחו במעבדתו של פרופ' עמית ומאפשרות לחקור עשרות אלפי תאים בודדים בו-זמנית ולזהות סוגי תאים נדירים ברקמות, הצליחו במחקר החדש לחשוף לראשונה את זהות התאים החמקמקים.
ואולם, גם עם השיטות המתקדמות של פרופ' עמית והעכברים המהונדסים של פרופ' ונגר, זיהוי התאים היה אתגר לא פשוט. "לתאים הללו אין סמנים ידועים, בתנאי חמצן רגילים הם מייצרים כמות מזערית של EPO – ובתנאי מחסור בחמצן, ייצור ההורמון אינו סדיר", הסבירה את הקשיים ד"ר ביורט קרגסטין, שהובילה את המחקר במעבדתו של פרופ' עמית יחד עם ד"ר אמיר גלעדי, ד"ר אייל דוד ופרופ' חמוטל גור מבית החולים הדסה עין כרם.
כליות של מתים משריפות איששו את הממצאים
רק לאחר ניסיונות חוזרים ונשנים ובתנאי מחסור בחמצן, הצליחו החוקרים לזהות לבסוף מבין כ-3,000 תאי כליה שזרחו באדום בעכברים המהונדסים פחות מ-40 תאים שמייצרים EPO באופן פעיל. החוקרים אף פענחו את הדפוס המולקולרי של תאים אלה והראו כי גם בתנאי חמצן רגילים, אלו אותם תאים שמייצרים את ה-EPO.
"האתגר הבא שלנו היה לאתר את התאים האלה בבני-אדם. המפתח לגילוי זה היה בהשגת דגימות כליה שהוצאו מאנשים שמתו כתוצאה ממחסור בחמצן", אומרת ד"ר קרגסטין. בסיועו של פרופ' ונגר יצרו החוקרים קשר עם מדען פורנזי גרמני שברשותו מאגר תרומות כליה של נפגעי שריפות שמתו מהרעלת פחמן חד-חמצני. דגימות אלו אפשרו לחוקרים לזהות את תאי הנורן גם בבני-אדם ולהראות שמדובר באותם התאים שזוהו בעכברים.
3 צפייה בגלריה
תאי הנורן - יצרני ה-EPO - שהתגלו במחקר, מסומנים בחיצים לבנים
(צילום: דוברות מכון ויצמן למדע)
ד"ר ברק רוזנצוויג, אונקולוג אורולוגי בכיר במרכז הרפואי שיבא בתל השומר שהשתתף במחקר, נרגש מהפוטנציאל הקליני של גילוי תאי הנורן, ולא רק בהקשר של חולים במחלות כליה כרוניות. "חולי סרטן רבים מקבלים כיום עירוי דם לפני ניתוחים כדי לשפר את ספירת תאי הדם האדומים שלהם. עירויים אלו עלולים להשפיע לרעה על המערכת החיסונית שלהם ולפגוע ביכולתם להילחם בסרטן בטווח הארוך", הסביר. "הממצאים החדשים עשויים לאפשר פיתוח שיטות לעורר את התאים יצרני ה-EPO לפעולה ולשפר את ספירת הדם של המטופלים מבלי לפגוע במערכת החיסונית שלהם".
במחקר השתתפו גם תלמידת המחקר שחר הלוי ממעבדתו של פרופ' עמית, הגנטיקאי פרופ' יוזף פרצ'אל מאוניברסיטת יוטה ופרופ' אסקה וילרסלב ופרופ' פרננדו ראצימו מאוניברסיטת קופנהגן.
פורסם לראשונה: 17:57, 27.04.23
