ד"ר אמנון שני, כירורג פה ולסת במקצועו, גילה במקרה שהוא חולה במלנומה, סרטן העור האגרסיבי והקטלני ביותר. "אשתי הסתכלה עליי באמבטיה ושאלה מה זה הכתם שיש לי בגב. עניתי שאם הייתי יכול להסתכל שם, הייתי יודע", הוא נזכר. "אחרי שבוע או שבועיים הלכתי לרופא העור שלי, שלקח ביופסיה ולא נראה מודאג. כשרופא המשפחה התקשר, הבנתי מיד".
כתבות נוספות למנויי +ynet:
שני נותח בבית החולים שיבא להוצאת הגידול. כשהחלים, זומן לקבלת תוצאות הביופסיה החוזרת. "אמרו לי שהחדשות הטובות הן שהגידול הוצא בשלמותו. החדשות הפחות טובות היו שהוא כבר הספיק להתפשט".
עם גרורות בָּריאות ובגפיים, ומחלה שהוגדרה בשלב 4 - חשוכת מרפא למעשה - החליטו הרופאים לצרף את שני לקבוצת ניסוי בתרופות חדשות המגייסות את מערכת החיסון למלחמה בגידול. הוא קיבל אינפוזיה ובה שתי תרופות אימונותרפיות חדשות לסירוגין, פעם בשבועיים.
"נתנו לי ספר עב כרס על הטיפול ובו כל תופעת לוואי אפשרית", מספר שני, 73. "בפועל, סבלתי מכל תופעה שהופיעה שם, החל בקריסת כליות וקריסת מעיים, דרך הפרעות בקצב הלב ועד דלקת פרקים. לא יכולתי להתפשט לבד, להתכופף או לשרוך את הנעליים. משחקן טניס ושחיין שלא רואה רופא הפכתי לחולה סיעודי, לגרוטאה".
בלית ברירה נאלצו הרופאים להפסיק את הטיפול הקשה. "קיץ שלם הייתי בלי תרופות, מודאג לאללה, עם תופעות הלוואי הנוראות שהתרופות השאירו בי. ואז הרופאים בישרו לי על טיפול ניסיוני חדש בהשתלת צואה. די נבהלתי מהרעיון. כששאלתי אם אני שומע טוב, הם צחקו".
מה שהרופאים הציעו לו, למעשה, הוא להחליף את אוכלוסיית חיידקי המעי שלו בחיידקים ממערכת העיכול של תורם שהיה אף הוא חולה במלנומה - והחלים. מהצואה שנתרמה מפיקים את החיידקים הנדרשים ומכניסים אותם לקפסולה. אוכלוסיית החיידקים החדשה, כך קיוו הרופאים, תסייע לשני לעבור את הטיפול הקשה ואולי תהפוך אותו ליעיל יותר.
"קראתי באינטרנט על הרעיון הזה, ודי נחרדתי", מודה שני, "אבל מצבי הפיזי והנפשי היה כל כך ירוד שאמרתי לעצמי: 'כבר אין לי מה להפסיד'".
המושתל ד"ר אמנון שני: "בכל טיפול בלעתי 30 כדורים בגודל של זית. לעומת מה שעברתי עד אז, זה היה קטן עליי. במקביל חזרתי לטיפול האימונותרפי. בצילום האחרון לא ראו שום גרורה"
תוך זמן קצר אושפז לטיפול אנטיביוטי אגרסיבי, שנועד להכחיד את אוכלוסיית חיידקי המעיים שלו. לאחר מכן עבר את ההשתלה: בליעת כדורים המכילים את התרומה המדוברת פעם בשבועיים, במשך תקופה ארוכה.
"בלעתי 30 כדורים בבת אחת, כל אחד מהם בגודל של זית", הוא מספר. "לעומת מה שעברתי עד אז, זה היה קטן עליי. במקביל התחלתי שוב לקבל את הטיפול האימונותרפי. תופעות הלוואי הפעם היו הרבה יותר נסבלות. בפעם הראשונה לא הצלחתי לעמוד אפילו בעשרה טיפולים. בפעם השנייה עברתי 25 טיפולים באופן נסבל לגמרי".
אבל ההפתעה הגדולה ציפתה לו בהמשך: בבדיקות הדמיה התגלה כי הגרורות נסוגות במהירות. "הפט-סי-טי האחרון היה בינואר, ושם לא ראו שום גרורה. הכל נעלם".
כיאה למדינה שטופת שמש, שכיחות המלנומה בישראל גבוהה במיוחד. מדי חודש מאובחנים במחלה 144 בני אדם בממוצע - ו-17 מתים ממנה. כארבעה אחוזים מהחולים מאובחנים בשלב שבו המחלה כבר גרורתית.
עד לפני שנים לא רבות, מלנומה מפושטת הייתה גזר דין מוות מהיר ואלים. "תוחלת החיים של החולים הייתה כמה חודשים בלבד", אומרת ד"ר רוני שפירא-פרומר, מנהלת מכון אלה למלבאום לאימונו-אונקולוגיה ומלנומה בבית החולים שיבא, תל-השומר. "אבל עם התמורה הדרמטית בטיפולים, ועם הכנסת התרופות האימונולוגיות, חלה הארכה משמעותית ביותר של תוחלת החיים. ועדיין, אצל 70 אחוז מהחולים המחלה ממשיכה להתקדם גם עם הטיפולים החדשים ביותר".
עבור החולים הקשים ביותר, שעד כה לא ניתן היה להציע להם שום מענה, נדרש פתרון חדש. לפתרון הפוטנציאלי הזה, שנמצא עדיין בשלב הניסויים, הגיע בשנת 2006 סטודנט לרפואה בשם בן בורסי. "הייתי אז בשנה השישית ללימודי הרפואה", הוא מספר. "באחד הטיולים ראיתי עץ שעליו היה משהו שנראה לי כמו תהליכים גידוליים. שאלתי בוטניקאים במה מדובר, ונאמר לי שזהו סוג של פטרייה שהתיישבה על העץ כדי להשיג מזון, והעץ מגיב אליה. החיבור בין העץ לפטרייה גרם לי לחשוב שאולי הדבר דומה לתהליכים סרטניים שמתרחשים בגוף האדם".
הרעיון של בורסי התקבל בסקפטיות בקרב עמיתיו, אבל הוא לא הרפה. "התחלנו ממחקרים אפידמיולוגיים באוכלוסיות רחבות, שבדקו קשר בין חשיפות לאנטיביוטיקה ותחלואה סרטנית. ראינו שחשיפה מוגברת לאנטיביוטיקה, מעין הפצצה אטומית של החיידקים, יכולה להשפיע על מחלות שונות, שקשורות למערכת החיסון ולמטבוליזם. מכאן עברנו למחקרים שבדקו איך ניתן להשפיע על אוכלוסיית החיידקים במעי, המיקרוביום, באמצעות שינויים תזונתיים. כל זה תרם להבנת הקשר בין החיידקים האלה למערכת החיסונית".
ד"ר שפירא-פרומר: "כשמבקשים להתאים טיפול לחולה אונקולוגי, צריך להסתכל לא רק על מאפייני הגידול והמטופל ועל החשיפה הסביבתית שלו, אלא גם על המרכיבים הנוספים שיש לו בגוף, כל עולם החיידקים, הווירוסים והפטריות, המיקרוביוטה. המיקרוביום, חיידקי המעיים, משפיע על תהליכים רבים שמתרחשים בגוף, מתגובות לתרופות עד תהליכים טיפוליים שונים. על זה מבוסס הרעיון של הטיפול הייחודי הזה".
ההבנה שחיידקי מערכת העיכול לוקחים חלק פעיל בהתפתחות המחלה, וכנראה גם בתגובה לטיפול בה, הביאה את החוקרים לרעיון המהפכני - להעביר את אוכלוסיית חיידקי המעיים מאדם בריא לאדם חולה באמצעות שימוש במקור הטבעי, הפשוט והזמין ביותר: תוצרי המעיים שנפלטים מאיתנו. ובעברית פשוטה: בקקי שלנו.
כיום משתמשים בהשתלות צואה בעיקר לטיפול בחיידק מעיים אלים בשם קלוסטרידיום דיפיציל, אך היעילות הפוטנציאלית של הטיפול נחקרת בשורה ארוכה של מחלות. חוזר משרד הבריאות שהסדיר את התחום החדשני הזה בשנת 2017 מפרט היכן מותר לבצע אותו, כיצד להכין את הדגימות ומי התורמים המתאימים. בנוסף מפרט החוזר את חובת התורמים לעבור בדיקות מקיפות, כדי להבטיח שהם בריאים ולא ידביקו את המושתל. הדגימה שתשמש כתרומה נדרשת לעבור בדיקה יסודית שכוללת מגוון רחב של חיידקי מעיים, כולל חיידקים עמידים לאנטיביוטיקה.
ד"ר בורסי: "מתוך עשרת החולים שהשתתפו במחקר הראשון, חמישה סבלו מתופעות לוואי קשות כשטופלו בפעם הראשונה, אבל אחרי ההשתלה לאף אחד מהם לא היו תופעות כאלה. כלומר, הטיפול לא רק עוזר לחדש את התגובה לאימונותרפיה אלא גם עשוי להוות פתרון לתופעות הלוואי שלה".
למרות ההצלחות, התחום אינו חף מסיכונים: ב-2019 עצר מינהל התרופות והמזון האמריקאי סדרת ניסויים בתחום, לאחר ששני חולים שעברו השתלות כאלה במטרה לרפא קלוסטרידיום דיפיציל לקו בזיהום חמור כתוצאה מחיידקים עמידים שהגיעו מאחד התורמים. אחד החולים מת כתוצאה מהזיהום.
"התורמים שלנו עוברים סקירה מאוד מקיפה וארוכה שמוגדרת על ידי משרד הבריאות, כדי לוודא שהם בריאים", אומר ד"ר גיא בן-בצלאל, אונקולוג בכיר במכון אלה ומי שהוביל את המחקר המהפכני. "אם יש ספק - לא לוקחים את התרומה".
המחקר הישראלי בחולי מלנומה גרורתית בוצע עד היום בשני שלבים, והשתתפו בו כ-20 חולים שמחלתם מפושטת. הם קיבלו תרומת חיידקים מחולים שסבלו ממחלה דומה, ושהבריאו ממנה בזכות הטיפולים הרגילים.
"חלק מהתרומות נלקחו ממטופלים שהגיבו היטב לשלב הראשון של המחקר, ובכך יצרנו סוג ייחודי מאוד של טיפול 'מידבק'", מספר ד"ר בן-בצלאל. "מטופל שהיה במחקר הראשון הפך לתורם בעצמו, ומי שקיבל אחריו את הטיפול גם הגיב יפה. יש לנו כמה מטופלים כאלה, שכבר שנתיים ושלוש הם בשליטה יפה במחלה".
תהליך ההשתלה מתבצע פעם בשבועיים, במקביל לחידוש הטיפול האימונותרפי, אותו טיפול קשה שהחולים לא הגיבו אליו כלל, או הפסיקו להגיב אליו, קודם. "בדרך שאנחנו עדיין לא מבינים עד הסוף איך היא עובדת, תאים של מערכת החיסון חודרים לתוך הגרורות עם התרופות שקודם לא עבדו ומביאים לתגובה ממושכת".
לקראת ההשתלה ניזון המטופל מדיאטה ים-תיכונית קפדנית, מתוך מחשבה שתזונה עשירה בסיבים עשויה להגביר את האפקט של הטיפול. במקביל מתבצע התהליך של מחיקת חיידקי המעי, על מנת להחליפם בחיידקים שנלקחו מהתורם.
"זה נעשה באמצעות שני סוגי אנטיביוטיקה, שלא נספגים בגוף אלא פועלים באזור המעי בלבד", אומר ד"ר בורסי, כיום רופא בכיר במכון האונקולוגי של שיבא. "השלב הזה חשוב, משום שכאשר מערבבים בין אוכלוסיות שונות של חיידקים לא יודעים לצפות איך יגיבו זו עם זו. במחלות אחרות שבהן ניסו לערבב זה לא הצליח. לכן רצינו שכל אוכלוסיית החיידקים החדשה של המטופל תגיע מהתורם".
מנתוני המחקר עולה כי כשליש מהחולים שטופלו הגיבו להשתלה בצורה טובה - הקטנת נפח המחלה או היעלמותה, כפי שקרה לאמנון שני. "מדובר באחוזי תגובה מאוד יפים", אומר ד"ר בן-בצלאל. "חלק מהמטופלים קיבלו הרבה מאוד טיפולים קודמים, והיו במצב לא פשוט מבחינה קלינית".
לצד נסיגת המחלה, המושתלים הגיבו טוב יותר גם לטיפולים הקשים. "מתוך עשרת החולים שהשתתפו במחקר הראשון, חמישה סבלו מתופעות לוואי קשות כשטופלו בפעם הראשונה, אבל אחרי ההשתלה לאף אחד מהם לא היו תופעות כאלה", אומר ד"ר בורסי. "כלומר, הטיפול לא רק עוזר לחדש את התגובה לאימונותרפיה אלא גם עשוי להוות פתרון לתופעות הלוואי שלה".
עכשיו מתכננים בשיבא מחקרים נוספים שבהם ייבדק, בין השאר, האם השתלת החיידקים תוכל להביא לנסיגת המחלה גם ללא חידוש הטיפולים הרגילים ומי התורמים שהחיידקים שלהם יחוללו את התגובה הטובה ביותר.
"הפוטנציאל של הטיפול הזה עצום, אין גבול למחשבות על מה שיכול להיות", אומרת ד"ר שפירא-פרומר. "כמובן שצריך לסייג ולומר שכמו בכל טכנולוגיה חדשה צריך לאסוף נתונים ולקבל עוד פרספקטיבה של זמן כדי לדעת האם הוא באמת עובד".
הרעיון שחיידקי המעיים עשויים לקחת חלק בתהליכי ריפוי שונים אינו חדש. השתלות כאלה בוצעו כבר בסוף המאה ה-19 בניסיון לרפא דיזנטריה.
"כל העיסוק בחיידקים פסק עם המצאת האנטיביוטיקה", מספר בורסי. "הוא שב והפך לרלוונטי עם כניסת הטכנולוגיות הגנטיות החדשות, שהראו שהחיידקים שמצויים בתוכנו רבים ומגוונים בהרבה ממה שסברו קודם; הרעיון לקחת מוֹשבת חיידקים ממטופלים שהגיבו - ולהעביר אותה למי שלא הגיבו, מבוסס על ההנחה שהמאפיינים של החיידקים האלה איכשהו איפשרו לטיפול האימונולוגי לעבוד".
איך המחלימים מקבלים את ההצעה לתרום את פעולת המעיים שלהם לטובת אדם אחר?
"מצוין. הקונספט הזה נמצא יותר ויותר בשיח הציבורי בשנים האחרונות, ומסתדר עם גישות טיפוליות לא קונבנציונליות. ברגע שמבינים שלטיפול אין טעם וריח, או משהו שמזכיר בכלל את המקור, זה מאד קל. הם נלהבים מהאפשרות להציל חיים".
ציון לוי, 62, מהנדס אלקטרוניקה, היה בין המחלימים שזכו לתרום ולהציל חיים. סיפור ההחלמה שלו-עצמו הוא כמעט נס: לוי אובחן עם מלנומה ביולי 2013, כשהיה בן 53. "הגעתי לבית החולים עם שטף דם במוח וניתחו אותי", הוא מספר. "בניתוח, הרופאים ראו ממצא שלא שייך לרקמת המוח והסירו אותו. התברר שמדובר בגרורה של מלנומה. את הגידול המקורי, ששלח את הגרורה למוח, מעולם לא מצאו".
לוי טופל תחילה בתרופה ביולוגית, אבל אחרי שנתיים התגלה שיש לו גרורות בריאות והוא עבר לטיפולים אימונותרפיים. התוצאות היו דרמטיות: "כבר אחרי המנה הראשונה ההדמיה הייתה נקייה", הוא מספר. "הגרורות נעלמו! טופלתי כשנה וחצי, ומאז אני בריא".
לוי נשאל אם הוא מוכן לתרום את חיידקי המעיים שלו והסכים מיד. "זה לא שיא הנעימות, אבל עשיתי את זה באהבה גדולה", הוא מספר. "כל בוקר הייתי נכנס לשירותים, עושה את מה שעושה ומתקשר לשליח, שבא לקחת את החומר למעבדה. שם היו מפיקים ממנו את מה שצריך, ואני המשכתי בשגרת יומי בלי שום הפרעה.
התורם ציון לוי: "כל בוקר הייתי נכנס לשירותים עושה את מה שעושה ומתקשר לשליח, שייקח את החומר למעבדה. החולה הראשון שטופל מהתרומה שלי היה עם רגל וחצי בקבר, והבריא לחלוטין"
"ידעתי כל הזמן מה קורה עם הדגימות שנתתי. כל יום אמרו לי: 'הכנו כך וכך כדורים'. כשטופל החולה הראשון בכדורים שהכינו מהתרומה שלי, היה לי סיפוק אדיר. הבן אדם כבר היה עם רגל וחצי בקבר, והבריא לחלוטין. זו זכות גדולה שנפלה בחלקי".
פרט לריפוי הפלאי, מספר לוי, לתרומה שלו היו גם השלכות מפתיעות: "יום אחד התקשר הרופא לשאול איזה סוג של אוכל אני מעדיף. כשאמרתי לו מלוח הוא אמר לי: 'אתה לא מאמין, החולה שתרמת לו אהב מתוק, ועכשיו הוא לא מסוגל להכניס יותר לפה שום דבר מתוק. הוא אוהב רק מלוח'".
