בשיתוף BMS ללא מעורבות בתכנים
בשנת 1994 מצא החוקר האמריקאי ג'יימס אליסון במעבדתו קולטן של תאי T בשם CTLA-4 , שבאמצעותם הוא הצליח לגרום למערכת החיסון לתקוף תאים סרטניים. כמה שנים לפני כן, האימונולוג היפני טסוקו הונג'ו גילה קולטן ל תאי T אחרים בשם PD-1, שגם להם יש יכולת לגרום למערכת החיסון לתקוף תאי סרטן.
כעשור לאחר מכן, הגילויים של שני החוקרים הוצגו לעולם בצורת האימונותרפיה, שעשתה מהפכה בטיפול בסרטן. ב-2018 זכו שני המדענים בפרס נובל לרפואה על הטיפול האימונותרפי.
"האימונותרפיה היא מערכת לטיפול בסרטן, שעובדת על חסימה של נקודות הבקרה - או הברקסים הטבעיים - של מערכת החיסון. כשמשחררים את הברקסים, מערכת החיסון יכולה לפעול בצורה חופשית כנגד הגידולים", מסביר פרופ' גל מרקל, מנהל מרכז דוידוף לסרטן במרכז הרפואי רבין.
הדור הראשון של הטיפול האימונותרפי, הוצג ב-2005 והיה מבוסס על מעכבי CTLA-4, "הטיפול מוריד באופן זמני את הסף ומאפשר להגדיל את רפרטואר הלימפוציטים, אלו החיילים במערכת החיסון", אומר פרופ' מרקל. הדור השני של האימונותרפיה הוצג ב-2010 והיה מבוסס על מעכבי PD-1, "אשר משחררים את הברקס של מערכת החיסון, וחושפים את תאי הסרטן עצמם".
בשנה האחרונה נכנס לסל הבריאות בישראל הדור השלישי, שלוקח את האימונותרפיה צעד אחד קדימה. "מדובר על קומבינציה, שילוב של הנוגדן הראשון מעכב PD-1 עם הנוגדן השני, מעכב CTLA-4", מסביר פרופ' מרקל. "הקומבינציה מרחיבה את הרפרטואר של החיילים במערכת החיסון, את היכולת לזהות עוד אינפורמציות מאזור הגידול. היא גם מאפשרת לתאים שהגיעו לסביבת הגידול לעבוד ביתר חופשיות".
התוצאות מדברות בעד עצמן, אומר פרופ' מרקל. "המחקרים הקליניים מראים שהקומבינציה נותנת תוצאות למגוון רחב של גידולים. הטיפול האימונותרפי התחיל בחולי מלנומה, והיום הוא מיושם בהצלחה בסוגי סרטן נוספים כמו סרטן הריאות והכליות".
בוועידת האונקולוגיה השנתית האחרונה, ASCO, הוצג מחקר בשםCheckMate 067, שמצא כי קומבינציה של שתי התרופות האימונותרפיות, של חברת בי.אם.אס (BMS), משיגות תוצאות טובות יותר באופן משמעותי. על פי המחקר, בחולי מלנומה גרורתית, שיעורי ההישרדות עומדים על 50% אחרי חמש שנים, ובסרטן הכליה – 4 שנים עם הקומבינציה. "זו מהפכה של ממש", מבהיר פרופ' מרקל.
מערכת החיסון נגד הגידולים
הטיפול האימונותרפי הביא תוצאות טובות מאוד ראשית אצל חולי סרטן העור (מלנומה), ובשנים האחרונות הוא מתרחב והופך לקו טיפול ראשון בסוגי סרטן נוספים כמו סרטן הריאות, שנחשב לגורם התמותה המוביל מבין המחלות הממאירות.
כ-2,500 מקרי סרטן ריאה מאובחנים מדי שנה בישראל, 80% מהם בקרב מעשנים. למרבה הצער, רוב החולים מתגלים בשלב מאוחר של המחלה, אומרת ד"ר מור מושקוביץ, רופאה בכירה באגף האונקולוגי בקריה הרפואית רמב"ם. "בניגוד לסוגי סרטן אחרים כמו סרטן השד והמעי, שהמודעות לגילויים המוקדם היא גדולה, בסרטן הריאה המודעות היא קטנה מאוד, וכ-50% מהחולים מאובחנים עם סרטן גרורתי. זו מחלה שאי אפשר לרפא, ולכן מספרי התמותה הגדולים. הם מאובחנים בשלב שבו אנחנו יכולים רק להאריך את חייהם".
עד לפני מספר שנים, הסיכוי של החולים לשרוד סרטן ריאות גרורתי עמד על 2% בלבד. אצל 15% עד 20% מהחולים נמצא שינוי גנטי שאפשר טיפול מכוון מטרה לגן, ולכן אצלם סיכויי ההישרדות היו גבוהים יותר. "לא מדובר במחלה תורשתית, אלא בשינוי גנטי שקורה במהלך החיים והוא גם זה שיוצר את המחלה", מסבירה ד"ר מושקוביץ. "השינוי הגנטי הזה, שלרוב נמצא אצל הלא מעשנים, מאפשר לנו לתת טיפול ביולוגי בכדורים ולדחות את הטיפול הכימותרפי".
ב-2016, אחרי שהוכח כהצלחה בקרב חולי מלנומה, הטיפול האימונותרפי נכנס לקו טיפול שני בחולי סרטן ריאה גרורתי, וממש לאחרונה, ב-2021 לקו טיפול ראשון . טיפולים אלו הוכחו כמאריכי חיים", אומרת ד" מושקוביץ ומדגישה כי רוב המטופלים לא יגיבו לאימונותרפיה כטיפול בודד, "לכן לרוב, משלבים את הטיפול האימונותרפי עם כימותרפיה. השנה נכנס לסל התרופות טיפול חדש, שמאפשר לנו לתת קומבינציה של שתי תרופות אימונותרפיות. במשלב הזה, אנחנו נותנים שני מחזורי כימותרפיה, וממשיכים בטיפול האימונותרפי בזמן ממוצע של עד שנתיים".
התוצאות, אומרת ד"ר מושקוביץ הן לא פחות ממדהימות. "בגלל שמדובר בטיפול חדש, המעקבים שיש לנו הם בטווח של 4 עד 5 שנים. מחקרים שונים מראים כי רבע מהמטופלים היו בחיים לאחר 4 שנים. זה נתון מדהים בהתחשב בעובדה שעד היום סיכויי ההישרדות עמדו על 2%".
נתון מדהים נוסף שמחקרים גילו הוא, כי גם לאחר הפסקת הקומבינציה האימונותרפית, מערכת החיסון ממשיכה לפעול כנגד הגידול. לאחרונה, פורסם מחקר שבדק חולים שטופלו בקומבינציה האימונותרפית, והפסיקו את הטיפול בגלל תופעות הלוואי. "המחקר מצא כי ההישרדות שלהם הייתה ארוכה יותר משאר המטופלים. מה שקרה הוא שמערכת החיסון למדה לפעול כנגד הגידול, ועקומת הלמידה הזו נמשכה גם לאחר הפסקת הטיפול האימונותרפי".
זה היה המקרה של אחת המטופלות הראשונות שטופלה בישראל בטיפול האימונותרפי ב-2015. "היא הפסיקה את הטיפול בגלל תופעות לוואי והמחלה נעלמה", מספרת ד"ר נטלי מימון רבינוביץ, רופאה מומחית בתחום סרטן הריאה, מנהלת השירות לגידולי ריאה במרכז הרפואי מאיר בכפר סבא. ד"ר מימון רבינוביץ עצמה החלה להתנסות בקומבינציית התרופות לפני שנכנסו לסל הבריאות ב-2020, והתוצאות היא מדווחת – מרגשות.
"טיפלנו בגבר מעשן כבן 65, שאובחן בסרטן ריאה שלב 2 ועבר כריתת ריאה. למרות הכריתה, המחלה חזרה במצב גרורתי לאחר כשנה עם PDL-1 שלילי ועם KRAS בגידול, שזו מוטציה אגרסיבית שאין לנו בעבורה טיפול ממוקד. הוא התחיל טיפול בקומבינציית האימונותרפיה בתחילת ינואר 2021 כשהוא במצב כללי רע, עם ריאה אחת שבקושי מתפקדת, הוא התקשה לנשום ונזקק לחמצן. למרות תנאי הפתיחה הגרועים, התחלנו טיפול במשלב יחד עם כימותרפיה, והמחלה נעלמה תוך חודשיים. אמנם הופיעו תופעות לוואי בצורה של פריחה, אך היא טופלה בסטרואידים. מדובר בסיפור מדהים ומרגש".
מידי שנה מאובחנים בישראל כ-2,500 חולי סרטן ריאה חדשים, מציינת ד"ר מימון רבינוביץ. מתוכם חולים שמאובחנים במחלה כשהיא בין שלב 1 לשלב 3, והם מטופלים לשם ריפוי. וגם חולים בסרטן בשלב 4 הגרורתי, שהטיפול בהם נועד להארכת חיים. גם אצל חלק מהחולים בשלב 4, מספרת ד"ר מימון רבינוביץ, הצליחה הקומבינציה האימונותרפית להעלים את המחלה. "עד האימונותרפיה, לא ידענו שמחלה בשלב כזה, יכולה להיעלם עם הטיפול".
העתיד: טיפולי סרטן מותאמים אישית
מהפכת האימונותרפיה רחוקה מלהגיע לכדי מיצוי. פרופ' גל מרקל מציין מספר נתיבים אפשריים לטיפול האימונותרפי בעתיד הלא רחוק. "העתיד של הטיפול יכול לבוא לידי ביטוי בכילול של מולקולות בקרה דומות ושילוב שלהן. בכנס ASCO האחרון כבר היו תוצאות מעניינות בהיבט הזה. יכול להיות שיהיו קומבינציות עם תרופות מסוגים אחרים או עם טיפולים חדשים כמו הנדסה גנטית, אימונותרפיה תאית או mRNA כמו שאנחנו מכירים מהטכנולוגיה של חיסון הקורונה".
פרופ' מרקל עוסק בעצמו בימים אלו בטיפולים חדשניים בסרטן. לפני כחצי שנה הוא פרסם עם עמיתיו בכתב העת המדעי היוקרתי בעולם Science עבודה פורצת דרך, שהראתה כי השתלות חיידקי מיקרוביום באמצעות השתלת צואה יכולות להיות כלי לחידוש מערכת החיסון ותקיפת גידולים שעמידים לאימונותרפיה.
"הנחת העבודה שלנו היא שהמיקרוביום משחק תפקיד חשוב במערכת החיסון של החולים. לקחנו את המיקרוביום של חולי מלנומה שמחלתם נעלמה בעקבות הטיפול האימונותרפי, והשתלנו אותו בחולי מלנומה שמיצו את כל קווי הטיפול. מתוך 10 חולים מושתלים, שלושה הציגו נסיגת מחלה משמעותית".
המחקר החדשני של פרופ' מרקל עדיין בחיתוליו, הוא מדגיש, אך הוא ממחיש את הכיוון הכללי שאליו הולכת האימונותרפיה והרפואה בכלל - הטיפולים המותאמים אישית. "מדובר בגישה שונה לחלוטין ממה שהכרנו עד היום. במקום לנסות להבין את הדנ"א של הגידול הסרטני, אנחנו יוצאים מנקודת הנחה שמערכת החיסון היא המכונה הכי טובה שקיימת. אנחנו מאמינים שבמקום להתמקד בגידול, צריך להתמקד במטופל באופן הוליסטי וכוללני, כך שמערכת החיסון תתוכנת מחדש".
בשיתוף BMS ללא מעורבות בתכנים
