אנשים עם עודף משקל נמצאים בסיכון גבוה לסבול משלל מחלות קשות. בין השאר הם נוטים יותר מאחרים ללקות בסוכרת, ביתר לחץ דם, במחלות לב וכלי דם, בדום נשימה בשינה, בדלקות מפרקים, בסוגי סרטן מסוימים, וגם בהפרעות ומצוקות נפשיות כמו חרדות, דיכאון והערכה עצמית נמוכה. כל אלה פוגעים באיכות חייהם, והשפעתם הכלכלית על מערכת הבריאות מרחיקת לכת.
מעריכים כי מספר האנשים עם השמנת יתר ברחבי העולם עמד בשנת 2022 על יותר ממיליארד. במהלך המאה ה-20 הושקעו משאבים רבים בפיתוח תרופות שיסייעו לאנשים לרזות. הצלחתן הייתה חלקית לכל היותר, ורובן נזנחו אחרי שהתברר כי יש להן תופעות לוואי קשות, עד כדי פגיעה בבריאות המשתמשים בהן.
בשני העשורים האחרונים יצאו לשוק תרופות מדור חדש, שמחקות את פעילות ההורמון GLP-1, שאומנם פותחו במקור לטיפול בחולי סוכרת מסוג 2 אך נמצא שהן מסייעות גם לירידה במשקל. התרופות מעודדות את תאי הלבלב להפריש לזרם הדם אינסולין, שבתורו מווסת את רמת הסוכר בדם ומעודד את כניסתו לתוך תאי הגוף. כמו כן התרופות הללו משפיעות על אזור במוח שאחראי על תחושת הרעב ומפחיתות את התיאבון. מטופלים שקיבלו את התרופה המובילה מביניהן, סמגלוטייד (Semaglutide), או בשמה המסחרי: אוזמפיק, הפחיתו בממוצע כ-15 אחוז ממשקלם בתוך שנה או יותר. אולם למרות תועלתן, עוד ועוד מחקרים מראים שרוב המטופלים מפסיקים ליטול אותן בתוך שנה.
השחקניות הוותיקות בשוק
במאה השנים האחרונות הופיעו על מדפי בתי המרקחת תרופות לא מעטות ששווקו בצורה זו או אחר כ"תרופות הרזיה". בשנות ה-40 קיבל העולם בזרועות פתוחות את האמפטמינים, חומרים בעלי השפעה ממריצה על פעילות המוח. הסם תרם לדיכוי התיאבון, הגביר את הערנות ויצר תחושת אופוריה. בד בבד השימוש בו הוביל לעלייה בשכיחותן של מחלות לב וכלי דם ושל הפרעות תנועה. אצל חלק מהמשתמשים בו התפתחה גם התמכרות.
ב-1997 אישר מינהל המזון והתרופות בארצות הברית (FDA) להפצה את התרופה סיבוטרמין, ששווקה גם בישראל משנת 2000 בשם המסחרי רדוקטיל. מנגנון הפעולה של התרופה התבסס על שמירה על רמות גבוהות של חלק מהמוליכים העצביים במוח, בצורה שבאה לידי ביטוי בירידה ברמת התיאבון. ב-2010 התרופה הוסרה מהמדפים אחרי שהתברר שהיא מעלה את הסיכון ללקות בהתקפי לב ובשבץ מוחי אצל חולים במחלות לב.
תרופה אחרת, שעדיין משווקת, פועלת במנגנון שונה לגמרי. אורליסטט (או קסניקל בישראל) מעכבת את פעילותם של אנזימים המעורבים בספיגת שומן מהמעיים לדם. מחקר הראה כי מטופלים שקיבלו את התרופה הפחיתו עד שישה אחוזים ממשקלם תוך חצי שנה, לעומת שני אחוז בקבוצת הביקורת. תופעות הלוואי הבולטות שלה קשורות לפעילות מערכת העיכול, כגון צואה שומנית, שלשולים וכאבי בטן. אף שהן נוטות להיחלש בשימוש ממושך, בעיקר בשילוב עם תזונה מתאימה, חלק מהמטופלים מתייאשים כבר בשלבים המוקדמים ומפסיקים את הטיפול.
"מידת ההיענות תלויה בגורמים רבים. חלקם נוגעים לתכונות ולמצבם של המטופלים, כמו גילם, מינם, השכלתם, זהותם התרבותית, מצבם הנפשי, האינטליגנציה שלהם ומצבם הגופני; אחרים נוגעים לטיפול עצמו: למשל מספר התרופות, מחירן, מורכבות הטיפול ותופעות הלוואי שלו"
אי-היענות לטיפול
"היענות לטיפול תרופתי" היא מושג שמתאר באיזו מידה המטופלים מקפידים למלא את הוראות השימוש בתרופות שנרשמו להם. ההיענות מורכבת משלושה נדבכים: יוזמה – תחילת הנטילה; יישום – הקפדה על הוראות השימוש; ולבסוף התמדה. לכל אחד מהם יש מאפיינים שתורמים להיענות או פוגמים בה.
אי-היענות לטיפול תרופתי היא תופעה רחבת היקף, שנצפתה אצל 50-40 אחוז מהאנשים שצורכים תרופות באופן קבוע עקב מחלות כרוניות. מידת ההיענות תלויה בגורמים רבים. חלקם נוגעים לתכונות ולמצבם של המטופלים, כמו גילם, מינם, השכלתם, זהותם התרבותית, מצבם הנפשי, האינטליגנציה שלהם ומצבם הגופני; אחרים נוגעים לטיפול עצמו: למשל מספר התרופות, מחירן, מורכבות הטיפול ותופעות הלוואי שלו. חסמים נוספים שמשפיעים על מידת ההיענות הם זמינות שירותי הרפואה, בעיות תקשורת בין המטופלים למטפלים ומוטיבציה נמוכה לקחת תרופות שתפקידן למנוע מחלה לפני התפרצותה.
באופן לא מפתיע, אנשים שכבר חווים תסמיני מחלה נוטים להתמיד יותר בטיפולים מונעים בהשוואה למי שלא חווים אותם. סקירת מחקרים שהשוותה בין אנשים אחרי אירוע לב לאנשים שאין להם היסטוריה של אירוע לב, הראתה שכשליש מבני הקבוצה הראשונה לא התמידו בנטילה תרופות למניעת מחלות לב וכלי דם לאורך שנתיים, לעומת מחצית מהקבוצה השנייה. מחקר אחר, שעקב אחרי כ-300 אלף נבדקים שטופלו בסטטינים, המשמשים להפחתת רמת השומנים בדם, העלה תוצאות דומות. הסיכוי שאדם שרק נמצא בסיכון למחלת לב לא יתמיד בטיפול היה גבוה פי 1.5 מהסיכוי לאותה התנהגות מצד מי שכבר חוו אירוע לב. סביר להניח שקשה יותר להתעלם מהצורך בתרופה כשמודעים להשלכות המחלה. אין חכם כבעל ניסיון.
מניע חזק נוסף לאי-היענות לטיפול תרופתי הוא ריבוי תרופות. אנשים שלוקחים באופן יומיומי כמה תרופות, לא להוטים בדרך כלל להגדיל את מספרן. ראשית, פשוט לא נוח לתמרן בין מועדי הנטילה המרובים לאורך היממה, כשלכל תרופה יש מועדים משלה ואת חלקן יש ליטול על בטן ריקה בשעה שאחרות חייבים לקחת דווקא בזמן הארוחה. מעבר לכך, ריבוי תרופות מגביר את הסיכון לתופעות לוואי ולהתנגשויות בין תרופות, ובל נתעלם גם מהשיקול הכלכלי: תרופות עולות כסף.
אי-היענות לטיפול תרופתי משליכה על בריאותו ואיכות חייו של המטופל. מעריכים כי ההוצאה הכוללת על תחלואה ותמותה הקשורות לאי-היענות לטיפול תרופתי עומדת בארצות הברית לבדה על יותר מחצי טריליון דולר בשנה.
אי-היענות לתרופות הרזיה
ניתוח שביצע אשתקד הכלכלן כריס שוט (Schott) ממחלקת המחקר של בנק ג'יי פי מורגן מעלה כי כ-12 אחוז מחולי סוכרת מסוג 2 בארצות הברית מקבלים כיום תרופות הרזיה המחקות את פעילות ההורמון GLP-1. ההערכה היא שעד סוף העשור מספר המשתמשים הכולל בהן יעמוד על כ-30 מיליון איש ואישה.
התרופות הללו יעילות ובטוחות יותר מאלה שקדמו להן, והן תופסות נתח גדל והולך משוק התרופות נגד השמנה. ובכל זאת, תופעת אי-ההיענות לטיפול תרופתי לא פסחה גם עליהן.
4 צפייה בגלריה
זריקת הרזיה וויגובי מתוצרת נובו נורדיסק עלתה למגרש גם בישראל, בינתיים לא בסל התרופות
(צילום: shuttestock)
מחקר שנערך בארצות הברית עקב אחרי כ-1,900 אנשים עם השמנת יתר שנטלו תרופות להפחתה במשקל בשנים 2022-2015. רבע מהם טופלו בסמגלוטייד, ועוד 14 אחוז קיבלו לירגלוטייד, שתיהן תרופות שמחקות את פעילות ההורמון GLP-1. השאר טופלו בתרופות ממשפחות אחרות. שיעור אי-ההיענות היה גבוה מאוד. הממצאים מעלים כי שלושה חודשים אחרי תחילת הטיפול רק 44 אחוז התמידו בנטילה, בתום חצי שנה ירד שיעורם לשליש, ובחלוף שנה מתחילת הטיפול שיעור המתמידים צנח ל-19 אחוז בלבד. נוטלי סמגלוטייד הפגינו את הנכונות הרבה ביותר להתמיד בטיפול, עם 40 אחוז שהמשיכו בו לאורך זמן.
סיבות להפסקת השימוש
מבין הגורמים הרבים לאי-היענות לטיפול תרופתי יש כמה שבולטים במיוחד בתחום התרופות נגד השמנת יתר. סקירה של ניסויים קליניים שבדקו את דפוסי השימוש בשש תרופות ממשפחת GLP-1 אצל חולי סוכרת מסוג 2 מצאה ש-25-15 אחוז מהמשתתפים פרשו במהלך הניסויים ומחצית מהפורשים ייחסו את המעשה לתופעות הלוואי של התרופה. התלונות העיקריות נגעו למערכת העיכול, ובעיקר בחילות, הקאות ושלשול. סיבות שכיחות אחרות להפסקה היו חוסר שביעות רצון מתרומת הטיפול לאיזון רמת הסוכרים בדם, או אכזבה מקצב הירידה במשקל.
שיעור הפורשים מצער במיוחד כי בטיפול הזה הסבלנות משתלמת בפירוש. מחקר שבדק מתן סמגלוטייד פעם בשבוע לאנשים עם השמנת יתר מצא ששלושה חודשים אחרי תחילת הטיפול נרשמה ירידה ממוצעת של 6 אחוזים במשקלם של המשתתפים, ובתום שנה וארבעה חודשים ההפחתה במשקל הגיעה ל-15 אחוז בממוצע – כמובן רק אצל המתמידים.
"25-15 אחוז מהמשתתפים פרשו במהלך הניסויים ומחצית מהפורשים ייחסו את המעשה לתופעות הלוואי של התרופה. התלונות העיקריות נגעו למערכת העיכול, ובעיקר בחילות, הקאות ושלשול"
לתדירות קבלת התרופה יש השפעה רבה על החלטת המטופלים להשתמש בה באופן סדיר או לזנוח אותה. כשהשוו בין חולי סוכרת שנטלו תרופות ממשפחת GLP-1 נמצא שמעבר מקבלת שתי זריקות ביום להזרקה חד-שבועית התבטא בשביעות רצון רבה מהטיפול ובעלייה בנכונות להמשיך בו לאורך זמן.
מחסור עולמי בתרופות GLP-1 עלול גם הוא לדרבן מטופלים להשתמש בהן פחות, לדלג על מנות, לצמצם מינונים או לפרוש לגמרי מהטיפול. הסוכנות האירופית לתרופות הודיעה לאחרונה על קשיים באספקת סמגלוטייד (אוזמפיק) ביבשת, עקב עודפי ביקוש. גם המחיר הגבוה של התרופות הוא חסם משמעותי, בייחוד במדינות שבהן ביטוחי הבריאות אינם מכסים את עלות הטיפול.
המחיר של הפסקת הטיפול
יותר ויותר מתברר שההשפעה של תרופות ה-GLP-1 נמשכת רק כל עוד מתמידים בטיפול. מחקר שעקב אחר מטופלים בסמגלוטייד פעם בשבוע במשך שנה אחרי תום הטיפול, העלה שהמטופלים העלו בחזרה בממוצע שני שלישים מהמשקל שהורידו בעזרת התרופה.
מחקר על תרופה שפועלת במנגנון דומה מצא שאחרי 36 שבועות של טיפול, המשתתפים השילו בממוצע 20 אחוז ממשקלם. אלה שהמשיכו בטיפול שנה נוספת ירדו בעוד חמישה אחוזים ואילו אלה שהפסיקו העלו מחדש 14 אחוז מהמשקל שלהם. כ-90 אחוז מהמשתתפים שהתמידו בטיפול במשך 88 שבועות שמרו על המשקל שהשיגו בתום 36 שבועות של טיפול. כלומר התמדה בטיפול עוזרת לרדת במשקל ולהישאר במשקל החדש לאורך זמן.
המחקרים הללו ממחישים שהפסקת הטיפול מובילה לעלייה מחודשת במשקל – מעין "אפקט ריבאונד" שמזכיר את זה שרואים אצל רוב מי שמפסיקים דיאטה. נראה שכשמדובר בדיאטות הרזיה, הגוף מתרגל במהלכן למשטר חסכוני יותר של ניצול האנרגיה הזמינה עבורו ומאט את קצב חילוף החומרים שלו. כלומר בתום הדיאטה האדם זקוק לפחות קלוריות, ואת העודפים הא מאחסן מחדש ברקמות שומן.
"כל עוד הטיפול נמשך התרופה משיגה את מטרתה, והמטופלים מרגישים שבעים. אבל כשמפסיקים את הטיפול, ובייחוד אם עושים את זה בבת אחת ולא מפחיתים את המינון בהדרגה, רמת ההורמון צונחת בחדות והתיאבון חוזר, ובגדול"
נראה שאחרי הפסקת השימוש בתרופות GLP-1, הסבירות להשמנה מחודשת גבוהה מאוד. באופן טבעי, גופנו מפריש GLP-1 כשאנחנו אוכלים, וכעבור זמן קצר רמתו בדם פוחתת מחדש. הזרקת התרופה מעלה את רמתו הדם לערכים גבוהים יותר ולמשך יותר זמן. כמו כן נראה כי ההורמון המלאכותי פועל אחרת מההורמון הטבעי ומפעיל מנגנונים אחרים. למשל, הזרקתו הישירה למחזור הדם עוקפת את הכבד ואת העצב התועה (ואגוס), המעורבים בתהליך הטבעי, ומפעילה ישירות את הקולטנים באיברי המטרה.
למרות מה שיכול להיראות כמנת יתר של ההורמון, כל עוד הטיפול נמשך התרופה משיגה את מטרתה, והמטופלים מרגישים שבעים. אבל כשמפסיקים את הטיפול, ובייחוד אם עושים את זה בבת אחת ולא מפחיתים את המינון בהדרגה, רמת ההורמון צונחת בחדות והתיאבון חוזר, ובגדול.
התרופות הנוכחיות מראות הבטחה גדולה במלחמה במגפת ההשמנה, אך הקושי להתמיד בשימוש בהן שם מקל בגלגלי ההבטחה שלהן. העלייה במשקל הצפויה אחרי הפסקת הטיפול מורידה לטמיון את ההישגים הנאים של התרופות. פתרון הבעיה יכול לבוא מפיתוח טיפולים קלים יותר לעיכול, תרתי משמע.
נכון להיום מסתמן שהמשתמשים בתרופות GLP-1 צריכים לקשור את גורלם בתרופה לאורך זמן, אחרת יש סבירות גבוהה שישמינו מחדש. כמובן רצוי מאוד שמערכות הבריאות יספקו מעטפת תמיכה טובה יותר לאנשים עם השמנת יתר, שתסייע להם לשמור על המשקל שהורידו, עם טיפול תרופתי או בלעדיו.
לכתבות נוספות באתר מכון דוידסון לחינוך מדעי
