סרטן הלבלב נחשב לאחד מסוגי הסרטן הקטלניים ביותר: מקום שביעי בדירוג סוגי הסרטן הגורמים למספר מקרי המוות הגדול ביותר ברחבי העולם. סיכויי ההישרדות של חולי סרטן הלבלב לא השתנו כמעט ב-60 שנה האחרונות ועומדים על 12% בלבד חמש שנים לאחר האבחון. מלבד ניתוח, לרפואה אין כיום כל טיפול להציע לחולים. סרטן הלבלב מתפתח לאט, וקשה לגלות ולאבחן אותו בשלביו המוקדמים. לפיכך, במקרים רבים נעשה האבחון כשהסרטן כבר התפשט בגוף, וגם הסרתו בניתוח נותנת לחולים רק שבעה עד תשעה חודשים לחיות.
1 צפייה בגלריה
סיכויי ההישרדות של חולי סרטן הלבלב לא השתנו כמעט ב-60 שנה האחרונות ועומדים על 12% בלבד חמש שנים לאחר האבחון
(צילום: shutterstock)
מחקר שנערך במרכז הסרטן ממוריאל סלואן קטרינג שבניו יורק בחן את הבטיחות של טיפול חדש לסרטן הלבלב המבוסס על חיסון mRNA. המאמץ לפתח חיסונים כאלה שישמשו לטיפול בגידולים סרטניים ובמחלות מידבקות, נמשך כבר שני עשורים, הרבה לפני מגפת הקורונה העולמית וחיסוני ה-mRNA נגד נגיף הקורונה. אבל נכון להיום עדיין לא אושר לשימוש שום טיפול בסרטן המבוסס על טכנולוגיית חיסון זו, אם בגלל יעילות לא מספקת ואם מחוסר כדאיות כלכלית. פיתוח של חיסון לסרטן הוא עניין מאתגר באופן כללי, ועד כה ניתן לספור על אצבעות יד אחת את מספר חיסוני הסרטן המבוססים על טכנולוגיות אחרות שאושרו לשימוש בבני אדם.
חיסון בהתאמה אישית
החיסון נגד סרטן הלבלב פותח כדי לתת מענה לאחר גילוי המחלה על ידי הפעלת מערכת החיסון נגד הגידול. החיסון נועד לחולל תגובה חיסונית נגד חלבונים המכונים ניאו-אנטיגנים - חלבונים שנוצרו בעקבות שינויים גנטיים הקרויים מוטציות שהתרחשו בתאי הגידול, ולכן אינם קיימים ברקמות בריאות. החיסון מלמד תאים של מערכת החיסון הנקראים תאי T הורגים (או תאי T ציטוטוקסיים) לזהות את החלבונים הללו על תאי סרטן ולהביא לחיסולם. חיסון כזה מפעיל את מערכת החיסון באופן ספציפי נגד תאי הגידול, אך לשם כך צריך להתאים את החיסון באופן אישי לכל חולה וחולה, שכן גידולים של חולים שונים מתאפיינים במוטציות שונות.
חיסונים לסרטן. המשתתפים בניסויים נחשפים
(צילום: JAMIE CRASE, Manuel Valdes , Carla Johnson, AP)
השלב הראשון של ניסויים קליניים (בדיקה של טיפולים רפואיים חדשים על בני אדם) נועד לבדוק את הבטיחות, את תופעות הלוואי, את המינון הטוב ביותר ואת התזמון המתאים של הטיפול. בשלב הראשון של הניסויים הקליניים בחיסון נגד סרטן הלבלב השתתפו 16 חולים שעברו ניתוח להסרת הגידול. הגידולים נלקחו למעבדה לצורך אפיון הניאו-אנטיגנים הספציפיים לכל חולה ויצירת חיסון ספציפי כנגדם - כלומר, הכנת חיסון מותאם אישית לכל חולה.
הטיפולים בחולים שהשתתפו בניסוי כללו שלושה שלבים: הראשון היה קבלת תרופה אימונותרפית המבוססת על נוגדן נגד קולטן בשם PDL-1, שתפקידה לרתום את תאי ה-T ההורגים של החולה נגד הגידול ולהסיר עיכובים שחלים עליהם; בשלב השני קיבל כל חולה סדרה של חיסוני mRNA שהוכנו אישית עבורו בהתאם לניאו-אנטיגנים הספציפיים שהופיעו על הגידול שלו; ולבסוף קיבלו החולים שילוב של ארבע תרופות כימותרפיות שונות. הטיפול כולו נמשך 43 שבועות (כ-11 חודשים).
לכתבות נוספות של מכון דוידסון לחינוך מדעי:
תופעות הלוואי של החיסון כללו הקאות, יתר לחץ דם, פקקת (היווצרות של קרישי דם) ואנמיה, אך הן הופיעו אצל כ-10% בלבד מהמטופלים והיו קלות עד בינוניות. זהו ממצא חשוב ומעודד. יש טיפולים אימונותרפיים שאושרו לשימוש בבני אדם וחוללו מהפכה בתחום הטיפול בסרטן אף שהם עלולים לגרום לתופעות לוואי קשות ואפילו להתפתחות של מחלות אוטואימוניות.
מידת היעילות של הטיפול
לאחר שנתנו לחולים את החיסון, לקחו החוקרים תאים מדגימות דם שלהם וגידלו אותם בצלחת מעבדה ביחד עם הניאו-אנטיגנים שנגדם חוסנו החולים. כדי לבדוק אם תאי ה-T ההורגים הופעלו נגד הניאו-אנטיגנים של הגידולים, חיפשו החוקרים נוכחות של חלבון בשם אינטרפרון גמא (IFNγ), המופרש מתאי T הורגים שעברו הפעלה. בדיקה של כמות החלבון הזה בצלחת המעבדה הייתה יכולה להעיד בעקיפין על תגובת החולה לטיפול. התוצאות הראו שמחצית מהחולים הצליחו לייצר תאי T הורגים פעילים נגד הניאו-אנטיגנים של הגידול שלהם.
אצל אחד החולים שהגיבו לטיפול ונשארו בחיים, התגלה גוש חדש בכבד שנחשד כגרורה, אבל בדגימת תאים ממנו לא נמצאו תאי סרטן, אלא תאי T שנוצרו בעקבות קבלת החיסון. החוקרים שיערו כי תאים סרטניים שנדדו מהגידול בלבלב הגיעו לכבד, אבל לפני שהצליחו להתבסס שם כגרורה, זוהו וחוסלו על ידי מערכת החיסון
כדי להעריך בצורה מדויקת יותר את התגובה שעורר החיסון, רצו החוקרים למפות את תאי ה-T שעברו הפעלה בכל חולה לאחר קבלת החיסון. הם השתמשו בשיטות ריצוף DNA ובאלגוריתם חישובי כדי לזהות את תאי ה-T הספציפיים שנוצרו נגד החלבונים שנכללו בחיסון. בשיטה זו הצליחו החוקרים לזהות תאי T המסוגלים לזהות את הניאו-אנטיגנים הספציפיים של כל חולה. אצל שמונה חולים מבין ה-16 היו רמות גבוהות של תאי T – בדיוק אותם החולים שבדגימות הדם שלהם היו רמות גבוהות של אינטרפרון גמא בצלחת המעבדה. כלומר, אצל מחצית מהחולים הצליח הטיפול לעורר את מערכת החיסון ולהביא להפעלה ולייצור מוגבר של תאי T נגד חלבוני החיסון.
אף שהתוצאות מעודדות, הן מעידות רק על הפוטנציאל של מערכת החיסון לתקוף את הגידולים בעקבות קבלת החיסון. בפועל, מה שקובע אם הטיפול הצליח הוא שיעור ההישרדות של החולים. 18 חודשים לאחר סיום הטיפולים נשארו בחיים כל שמונת החולים שהראו רמות גבוהות של תאי T הפועלים ספציפית נגד חלבוני הגידול. מבין שמונת החולים שהגיבו לחיסון בצורה פחות טובה, רק שניים נשארו בחיים. החיסון הכפיל את זמן ההישרדות של החולים מהקבוצה הראשונה, שעומד בדרך כלל על תשעה חודשים לכל היותר אחרי הסרת הגידול.
אצל אחד מבין שמונת החולים שהגיבו לטיפול ונשארו בחיים לאחר 18 חודשי מעקב, נראה בצילומי הדימות גוש חדש בכבד שנחשד כגרורה, אבל בדגימת תאים ממנו לא נמצאו תאי סרטן, אלא תאי T שנוצרו בעקבות קבלת החיסון. החוקרים שיערו כי תאים סרטניים שנדדו מהגידול בלבלב הגיעו לכבד, אבל לפני שהצליחו להתבסס שם כגרורה, זוהו וחוסלו על ידי מערכת החיסון. אפיון גנטי של הגוש גילה נוכחות של מוטציות זהות לאלו שהיו בגידול בלבלב. כלומר, היו אלה שאריות DNA שנשארו מתאי הגידול שנדדו וחוסלו. בבדיקת הדימות הבאה נעלם הגוש כליל. המקרה הזה מעודד מאוד, משום שהוא מעיד כי החיסון יכול לעורר את מערכת החיסון לפעול לא רק נגד תאי הגידול בלבלב, אלא גם נגד תאים סוררים שמגיעים למקומות אחרים בגוף ועלולים ליצור גרורות.
ומה הלאה?
תוצאות הניסוי הקליני הן פתח לתקווה רבה לפיתוח טיפול לחולים בסרטן אלים זה. אך הדרך עדיין ארוכה. השלבים הבאים בפיתוח הטיפול הם הוכחת יעילות החיסון ובדיקת תופעות הלוואי בקבוצה גדולה יותר של נבדקים, בדיקת יעילות החיסון לטווח ארוך, ולבסוף אישורו לטיפול בבני אדם על ידי ה-FDA.
כחלק מהתהליך הזה חשוב להבין מדוע החיסון היה יעיל עבור קבוצה אחת של חולים אבל לא הצליח לעורר תגובה חיסונית יעילה בשאר המטופלים. מה היה ההבדל בין החולים? מה מאפיין את הגידולים של החולים שלא שרדו? אילו מנגנוני עמידות הצליחו הגידולים שבגופם לפתח, וכיצד ניתן לפרוץ אותם? כל אלו הן שאלות חשובות שעלינו לענות עליהן כדי להעניק מזור לכל החולים ולפתח חיסונים נגד סוגי סרטן רבים ככל האפשר.
