פיזיקאים מתווכחים עד היום על השאלה אם, כפי שטען אלברט איינשטיין, הזמן הוא אכן אשליה. אולם עבורנו הביולוגים, חשיבות הזמן להבנת החיים ברורה מאליה. בשנים האחרונות, התקדמות כבירה נעשתה בהבנה מעמיקה יותר ויותר של מערכות ביולוגיות מורכבות – עם כלים שמאפשרים לחקור כמויות אדירות של מידע ברמת התא והמולקולות בעת ובעונה אחת, ולבחון מקרוב את מכלול התאים שמביאים להתפתחות מחלות.
אולם מחקרי עומק אלה של האופן שבו תאים מתנהגים ומתקשרים זה עם זה סיפקו רק הצצות קפואות בזמן ונפרדות זו מזו של מה מתרחש בתוך הגוף, ללא יכולת לדעת באופן ברור מה הסיבה ומה התוצאה.
במחקר חדש, עמיתיי ואני במעבדה של פרופ' עידו עמית במחלקה לאימונולוגיה מערכתית במכון ויצמן למדע הצלחנו לראשונה לפתח שיטה המאפשרת לעקוב לאורך זמן אחר שינויים ברמת התא הבודד בתוך הגוף. המחקר, שהתפרסם היום (ה'), בכתב העת המדעי Cell, מציג את השיטה המכונה Zman-seq ("ריצוף-זמן") – סימון תאים בעזרת "חותמות זמן" מולקולריות המאפשרות מעקב אחריהם על ציר הזמן. בעזרת מכונת הזמן התאית הזו, אנחנו יכולים לקבוע כמה זמן כל תא שהה ברקמה וכך לחשוף את ההיסטוריה של התאים.
טכנולוגיות מחקר ברמת התא הבודד התקדמו באופן ניכר בשנים האחרונות, הודות לקהילת המחקר המתרחבת במהירות, שמעבדתו של פרופ' עמית הייתה מחלוציה. בעזרת כלים אלה, ניתן כיום לקבל תמונות ברזולוציה גבוהה של איך מתפתחת מחלה וכיצד מגיב הגוף לתרופות שונות. אולם כל התובנות החשובות הללו מקבילות לבחינה של אוסף אקראי של תמונות מתוך סרטים שונים בניסיון לפענח את העלילה של כל סרט. כפי שפרופ' עמית אומר, "אמנם הידיעה של מה קדם למה אינה מספיקה כדי להגיע למסקנות לגבי הסיבתיות, אבל בלי לדעת זאת אין לנו שום סיכוי להבין מה גרם למה".
את הפיתוח של "ריצוף-זמן" התחלתי במסגרת הפוסט-דוקטורט שלי במעבדה אחרי שהשלמתי דוקטורט בנוירופתולוגיה בשוויץ, שם התמקדתי במחקר של גליובלסטומה – סרטן המוח הנפוץ והאגרסיבי ביותר. אנחנו נוהגים לחשוב על סרטן בתור תאים שגדלים ויוצאים משליטה. אולם באותה המידה, סרטן הוא גם איבוד יכולת של הגוף, ובייחוד מערכת החיסון, לעצור גדילה חסרת שליטה זו. כשבוחנים לעומק גידולים, לפעמים אפילו שליש או חצי מכלל התאים שבגידול הם בכלל תאים פגומים של מערכת החיסון.
גליובלסטומה היא אחד הגידולים "היעילים" ביותר בנטרול הפעולה של מערכת החיסון. כדי להבין איך נוכל להביס סוג זה של סרטן, אנחנו צריכים להיות מסוגלים להבין מה קורה לתאים של מערכת החיסון כשהם מגיעים ונכנסים לגידול, ולמה הם מאבדים מיכולתם להילחם בסרטן ומאבדים את יעילותם כתאים חיסוניים. באופן אידיאלי, היינו רוצים שיהיה לנו שעון קטן על כל תא שאומר לנו מתי הם נכנסו לגידול ומתי נכנסו לפעולה כל התהליכים המולקולריים שגורמים להם להפסיק לתפקד. תיאורטית, מכונת "חזרה לעתיד" שכזאת אמורה להיות בלתי אפשרית לפיתוח.
לסמן את התא בזרם הדם, ולעקוב אחריו
פריצת הדרך התרחשה כאשר אימצנו את הגישה ההפוכה: במקום לנסות למדוד את הזמן בתאים בתוך הגידול, החלטנו לנסות לסמן אותם קודם לכן, כשהם עוד נמצאים בזרם הדם. אנחנו משתמשים בצבעים פלואורסצנטיים שונים בנקודות זמן שונות כדי לסמן את התאים, וכך יכולים לדעת בהמשך מתי בדיוק כל אחד מהתאים נכנס לרקמה ולהבין כמה זמן שהה שם. באמצעות זיהוי מדויק של ההיסטוריה של כל אחד מהתאים שנמצאים ברקמה, ביכולתנו לפענח את השינויים הדינמיים שמתרחשים בהם.
בעזרת ריצוף-זמן, הצלחנו להבין טוב יותר מה גורם למערכת החיסון להפסיד בלחימה בגליובלסטומה. למשל, הראינו שתאי מערכת החיסון שנקראים "תאי הרג טבעיים", שכפי ששמם מעיד הם חיוניים להריגה של תאים סוררים, מאבדים את יכולת התפקוד שלהם בתוך זמן קצר מאוד מפני שהגידול משתלט על מנגנונים שמיועדים לבלום את פעילותם. זה מתרחש בתוך פחות מ-24 שעות מרגע כניסתם לגידול. ממצא זה מציע הסבר לכך שטיפולים שמנסים לרתום את מערכת החיסון להילחם בגליובלסטומה הם כל כך לא יעילים.
במחקר השתתפו, בין היתר, ד"ר קן שי וד"ר פלוריאן אינגלפינגר ממעבדתו של פרופ' עמית, לצד חוקרים שונים מהעולם, בהם פרופ' מרקו קולונה מאוניברסיטת וושינגטון, פרופ' קטאיון רזוואני מאוניברסיטת טקסס, פרופ' פלורן ג'ינו ממכון שנחאי לאימונולוגיה, הנוירו-אונקולוג ד"ר טוביאס וייס מבית החולים האוניברסיטאי של ציריך וצמד הביולוגים החישוביים פרופ' פביאן תאיס ממכון הלמהולץ במינכן ופרופ' ניר יוסף ממכון ויצמן.
כעת, אנחנו עובדים על פיתוח שיטות לבלום את אותם מנגנונים שמשביתים את פעולת מערכת החיסון, כדי לאפשר לה לחזור ולהילחם בגליובלסטומה ובגידולים אגרסיביים אחרים. בנוסף, אנחנו מתכננים להתאים את טכנולוגיית ריצוף-זמן למחקר של ממד הזמן בתאים בגוף האדם עצמו. מטופלים רבים עוברים טיפולים לפני ניתוח להסרת הגידול. אנחנו רוצים להשתמש בשיטה שלנו כדי לצבוע תאי מערכת החיסון בגופם בתקופה זו. כך, לאחר הניתוח, נוכל להבין טוב יותר את הדינמיקה של מערכת החיסון בגידול ולשפר את הטיפול בחולים.
"עד היום, היו לא מעט שיטות שניסו לנתח מידע שנאסף על תאים יחידים ולסדר אותם על ציר זמן בהתאם לפרמטרים שונים. אולם כל השיטות הללו היו די שרירותיות בבחירת רצף האירועים שהתרחשו בתאים", אומר פרופ' עמית. "ריצוף זמן מספק לנו לראשונה דרך להגיע לעובדות בשטח – מדידות אמפיריות שמאפשרות לנו להבין באופן מדויק את סדר האירועים שמתרחשים בתאי מערכת החיסון ותאים אחרים אחרי שהם נכנסים לגידול או לרקמה החולה. השיטה מפלסת דרך לגישות חדשות למחקר ופיתוח של טיפולים יעילים ומדויקים יותר לסרטן ולמחלות אחרות".
ד"ר דניאל קירשנבאום, פוסט-דוקטורנט בקבוצה של פרופ' עידו עמית, המחלקה לאימונולוגיה מערכתית, מכון ויצמן למדע
