בשיתוף עמותת אמ"ן
מיאלומה נפוצה הנה מחלה ממארת של תאי פלסמה במח העצם, המאופיינת בהפרשת חלבון חד שבטי (מונוקלונלי), בשילוב סימפטומים וסימנים טיפוסיים. בישראל מאובחנים בין 500 - 450 חולים חדשים מדי שנה, והמחלה מהווה את הממאירות ההמטולוגית השנייה בשכיחותה, וכ-10% מכלל הממאירויות ההמטולוגיות. הגיל הממוצע באבחנה הינו כ-65-70 שנים.
בשלושת העשורים האחרונים חלה התקדמות גדולה בהבנת הביולוגיה של המחלה ובטיפול בה, אשר בעבר היה מוגבל לתרופות בודדות (סטרואידים ותרופות כימותרפיות אשר אינן סלקטיביות לתאי הפלסמה) ולווה בהישרדות ממוצעת של 3-2 שנים לאחר האבחנה.
בשנות ה-90 נמצא יתרון במתן כימותרפיה במינון גבוה עם השתלת מח עצם עצמית במחקרי פאזה שלישית. הדבר הביא לשימוש נרחב בהשתלת מח עצם עצמית כטיפול בחולים חדשים וכן בחלק מהחולים עם מחלה נשנית. השתלת מח עצם עצמית, עדיין מהווה חלק חשוב מהטיפול במרבית החולים החדשים, אך מותנית בגיל ובמחלות רקע.
ההתקדמות בעשורים האחרונים
בשני העשורים האחרונים בעקבות הבנה טובה יותר של ביולוגיית המחלה, מיפוי השינויים הגנטיים השכיחים בה ומציאת גורמים נוספים המשפיעים על מהלך המחלה, אנו מסוגלים לסווג את החולים לקבוצות סיכון שונות דבר המאפשר טיוב הטיפול במחלה.
מעבר להבנה טובה יותר של המחלה, אנו נמצאים בעיצומה של תקופה מואצת של פיתוח ואישור תרופות ביולוגיות בעלות מנגנוני פעולה שונים. חלק מתרופות אלו פוגעות ישירות בתאי הפלסמה, כדוגמת נוגדנים מונוקלונליים (חד שבטיים) הנקשרים לסמן ספציפי על פני תאי המיאלומה וגורמים להשמדתם וכן מנגנון המפעיל תאים ממערכת החיסון נגד תאי המיאלומה. כל אלו הביאו לעלייה נמשכת באיכות חיי מרבית החולים ובהישרדות ממוצעת, הנושקת לעשור מעת האבחנה.
הטיפולים הקיימים
טיפול האינדוקציה, הניתן כטיפול הראשון לחולים, מיועד להביא להפוגה מהירה ועמוקה באמצעות השמדת תאי המיאלומה וצמצום המסה הגידולית למינימום האפשרי. שלב זה מוגבל למספר מחזורים, ובחולים המתאימים צפוי להיות מלווה בהשתלת מח עצם עצמית להעמקת התגובה שהושגה.
במרבית החולים מושגת הפוגה לאחר הטיפול הראשוני, בין אם בוצעה השתלת מח עצם עצמית או לא. במטרה לשמר את הההפוגה ולהאריך את משכה, מקובל כיום לתת טיפול אחזקה. טיפול האחזקה ניתן בדרך כלל במינון ובתדירות נמוכים יותר בהשוואה לטיפול האינדוקציה, והוספתו בעשור האחרון מהווה שינוי גדול בפרדיגמת הטיפול במיאלומה ובשיפור ההישרדות.
ד״ר הילה מגן, מנהלת יחידת מיאלומה נפוצה ועמילואידוזיס במרכז רפואי שיבאצילום: אלבום פרטיגישה שיטתית של שילוב תרופות בעלות מנגנוני פעולה שונים, בעשור האחרון שיפרה גם היא את פרדיגמת הטיפול במיאלומה והביאה לעלייה בהישרדות ובאיכות החיים בחלק גדול מהחולים.
אולם למרות ההתקדמות בטיפול, מרבית החולים יחוו הישנויות חוזרות, המשקפות התפתחות עמידות של תאי המיאלומה לטיפול, הפוגות המתקצרות בין קווי הטיפול עד התפתחות מחלה עמידה לכלל קווי הטיפול הקיימים. מכאן הצורך בפיתוח טיפולים חדשים והכללתם בקווי הטיפול השונים.
הטיפולים החדשים
בעשור האחרון מתפתח הטיפול האימונותרפי במיאלומה הכולל טיפול מכוון נגד BCMA - קולטן המבוטא ביתר של פני תאי המחלה.
שלושה טיפולים המכוונים ל- BCMA כוללים:
antibody-drug conjugate (ADC) - נוגדן אנושי anti-BCMA הקשור למרכיב כימותרפי. הנוגדן נקשר ל-BCMA על פני תאי המחלה, חודר לתאים ובתוכם משתחרר המרכיב הכימותרפי מהנוגדן, חודר לגרעין התא ומביא להשמדתו על ידי עיכוב חלוקתו.
Chimeric antigen receptor (CAR) T cells - טיפול הכולל תהליך אפרזיס (הפרדת לימפוציטים מסוג T מהמטופל), הנדוסם במעבדה מחוץ לגוף המטופל על ידי החדרת וקטור ההופך אותם לתאי CAR המסוגלים לזהות ולהקשר ל- BCMA. לפני החזרת תאי ה-CAR למטופל, החולה מטופל בכימותרפיה מכינה המיועדת למנוע את דחיית והרג תאי ה- CAR על יד המערכת החיסונית. תאי ה- CAR המוחזרים נקשרים ל-BCMA על פני תאי המיאלומה ומביאים להשמדה יעילה שלהם כפי שהודגם במספר מחקרים לאחרונה.
עם תוצאות אלו אושר על ידי ה-FDA במרץ האחרון טיפול ב- anti-BCMA הראשון ה- Abecma (idecabtagene vicleucel, bb2121 ), לחולי מיאלומה שלא הגיבו או שמחלתם נשנתה לאחר לפחות 4 קווי טיפול שונים.
Bispecific T cell engager [BiTE] - נוגדנים ביספציפיים מכוונים כנגד שני מרכיבים. הראשון הוא אנטיגן על פני תאי המחלה, אשר יכול להיות BCMA (ואף כנגד אנטיגנים נוספים) ואתר הקישור השני הוא כנגד CD3 על פני לימפוציטים מסוג T. הקישור הבו זמני ל-2 אנטיגנים שונים על פני 2 התאים השונים גורם לשפעול תאי ה-T התוקפים את תאי המחלה ומביאים להשמדתם. נוגדנים שונים נבדקים כיום במחקרים קליניים עם תוצאות מבטיחות, עדיין ללא אישור לטיפול שלא במסגרת מחקר.
טיפול בעל מנגנון פעולה חדשני
תרופה פומית ראשונה מסוגה החוסמת את חלבון ה-exsportin 1 (XPO1) האחראי להעברת חלבונים רבים מגרעין התא לציטופלסמה. חסימה זו מובילה להצטברות חלבונים בתאי הפלסמה ולשפעול חלבונים שונים המובילים למוות תאי.
התרופה אושרה על ידי ה-FDA ב-2019 כחלק מטיפול משולב בחולי מיאלומה שמחלתם עמידה לאחר ארבעה קווי טיפול או יותר. ב-2020 הורחב האישור לטיפול זה בשילוב שתי תרופות נוספות עובר חולי מיאלומה לאחר לפחות קו טיפול אחד.
טיפול זה מהווה אפשרות טיפולית לחולים שמחלתם עמידה ומחקרים שונים בודקים את שילובה עם תרופות מקבוצות שונות עם תוצאות מבטיחות תוך שיפור הטיפול התומך וצמצום תופעות הלוואי הקשורות לטיפול בתכשיר זה
לסיכום, המפתח להישרדות ממושכת מחייב מתן טיפול יעיל ככל שניתן בעת טיפול האינדוקציה (הטיפול הראשון) וקרוב לוודאי שבעשור הבא, יכלול טיפול זה שילוב טיפול אימונותרפי יחד עם הפיתוחים המתקדמים של התרופות הקיימות והתאמת הטיפול תהיה יותר מכוונת על פי מאפייני המחלה באבחנה.
מעקב אחר התגובות לטיפול יהפוך למדויק יותר תוך מעקב אחר שארית מחלה מינימלית עם יכולת לאבחן תא מיאלומה אחר מתוך מיליון תאים, והדיוק בתגובות המושגות יועיל בהחלטות על המשך הטיפול. בחלק מהחולים, ללא עדות לשארית מחלה לאורך תקופת זמן שתוגדר, ייתכן וניתן יהיה להפסיק טיפול תוך המשך מעקב, בציפייה שבחלקם ניתן יהיה להגדיר ריפוי לאחר מעקב ממושך וללא עדות להישנות.
ד״ר הילה מגן, היא מנהלת יחידת מיאלומה נפוצה ועמילואידוזיס במרכז רפואי שיבא
בשיתוף עמותת אמ"ן
