בשנים האחרונות תפס חקר נושא המיקרוביום תאוצה בקהילה המדעית. עדויות שהצטברו בעשור האחרון מוכיחות כי לחיידקי המעי יתרונות בריאותיים רבים, המשפיעים על מערכות שונות בגוף. ידוע כי המיקרוביום משפיע על מערכת העצבים המרכזית ועל תפקודים שונים של המוח. יותר ויותר מחקרים מצביעים על הקשר בין המיקרוביום להתנהגות החברתית היום-יומית שלנו, וחשוב מזה - על הקשר להפרעות התנהגותיות שונות כמו דיכאון וחרדה.
כעת, מחקר חדש שפורסם בכתב העת היוקרתי BMC Medicine מספק הוכחה נוספת להשפעה הגדולה שיש לאוכלוסיית החיידקים שחיה בתוכנו על המצב הנפשי שלנו. חוקרים מאוניברסיטת אריאל מצאו קשר בין הרכב חיידקי המעי, למדדי דלקת והשפעתם על התנהגות חברתית. ויש גם חדשות טובות: החוקרים הוכיחו שמתן חומצה היאלורונית דרך הפה – פעולה שסייעה בשיפור מדדי הדלקת במעי - שיפר משמעותית את ההתנהגות החברתית והפחית תכונות דמויות דיכאון של עכברים המאופיינים בהתנהגות אנטי-חברתית והתמודדות לקויה עם מצבי עקה. בינתיים מדובר במחקר ראשוני שבוצע על עכברים, ולכן יחלוף עוד זמן רב עד שניתן יהיה ליישם את תוצאותיו על בני אדם.
3 צפייה בגלריה
עוד עדויות מחקריות על ההשפעה הדרמטית של הרכב החיידקים במעיים על המוח
(צילום: shutterstock)
במסגרת המחקר, שהתבצע במימון הקרן הלאומית למדע ISF, החוקרים פרופ' שירי נבון-ונציה ופרופ' אלברט פנחסוב, יחד עם ד"ר אוריין אגראניוני, השתמשו במודל עכברי ייחודי שפותח באוניברסיטה, על ידי הכלאות חוזרות ונשנות על בסיס התנהגות שתלטנית או צייתנית - מרכיבים חיוניים בעיצוב התנהגות חברתית.
"באמצעות סלקציה גנטית פיתחנו עכברים ייחודיים: זן שהוא מאוד צייתן, וזן שהוא מאוד שתלטן", מסביר פרופ' אלברט פנחסוב, רקטור אוניברסיטת אריאל, ראש המעבדה לפסיכיאטריה מולקולרית, ומעורכי המחקר. "שתי תכונות אלו מתבטאות בעכברים ביחסים חברתיים. כלומר, אם תשים אותם בסיטואציה חברתית אקוטית מסוימת, כמו למשל התחרות על מקור מזון, כל אחד מהם יבטא באופן מאוד ברור את התכונות הגנטיות שלו. ראינו שהעכברים האלה מגיבים באופן שונה לסטרס. בנוסף, מצאנו גם שהעכברים הצייתנים חיים פחות מהעכברים השתלטנים. ומה שמאוד חשוב - הם גם מגיבים בצורה שונה לתרופות נוגדות דיכאון".
פרופ' אלברט פנחסוב, מעורכי המחקר: "ראינו שהעכברים הצייתנים מפתחים דלקת עם הגיל, כלומר אם אתה בודק אותם בגיל צעיר, אתה רואה סימנים של מעי דלקתי, וככל שהם מתבגרים יותר, כך גם מדדי הדלקת הראו סימני עלייה"
החוקרים שיערו שמאפיינים אנטי-חברתיים אלו בקרב העכברים הצייתנים קשורים להרכב לקוי של חיידקי המעי שלהם. "ראינו שהעכברים הצייתנים מפתחים דלקת עם הגיל, כלומר אם אתה בודק אותם בגיל צעיר, אתה רואה סימנים של מעי דלקתי, וככל שהם מתבגרים יותר, כך גם מדדי הדלקת מראים סימני עלייה. מכאן ביקשנו לבדוק אם הרכב חיידקי המעי אצל העכברים הצייתנים והשתלטנים זהה", מוסיף פרופ' פנחסוב.
כדי לבחון זאת, ביצעו החוקרים ניתוח מעמיק של הרכב חיידקי המעי בעכברים השתלטנים והצייתנים, החל מינקות מוקדמת ועד לבגרות, תוך שימוש בטכנולוגיית ריצוף DNA. בנוסף, הם בחנו והשוו את מבנה ותפקוד מערכת העיכול שלהם בשיטות מולקולריות שונות. הממצאים שחשפו היו מפתיעים למדי.
מעי בריא, נפש בריאה
אפיון מיקרוביום המעי של עכברים צייתנים ושתלטנים חשף הבדלים משמעותיים בהרכב המיקרוביום של העכברים כבר מהשבוע הראשון לחייהם. בינקות מוקדמת, ניכר במיקרוביום של העכברים הצייתנים היעדר של חיידקי מפתח כמו חיידקי הלקטובצילוס וביפידובקטריום, שידועים כמשמעותיים בתהליכים שונים הקשורים בהתבגרות חיסונית והורמונלית של המעי, בשעה שהמיקרוביום של העכברים השתלטנים, שהיו בגיל זהה, כללו אותם.
פרופ' אלברט פנחסובעוד נמצא כי העכברים הצייתנים הציגו רמות נמוכות יותר של פרופיונאט ואצטאט, שתי חומצות שומן חשובות המיוצרות על ידי חיידקי המעי, יחד עם רמה נמוכה של תאי T רגולטוריים של מערכת החיסון במעי ובטחול. ממצא זה מחזק את הקשר בין הרכב חיידקי המעיים, לבין תפקוד תקין של מחסום המעי, ותפקוד מערכת החיסון כבר בינקות. "המחקר מוכיח את הקשר שקיים בין תפקוד המעיים לתפקוד המוח. זאת הוכחה נוספת לחשיבות גישה הוליסטית בחקר וטיפול בהפרעות נפשיות", אומרים החוקרים, ומוסיפים כי "השימוש במונח 'תחושת בטן' מקבל משמעות חדשה".
לאחר שהתקבלו התוצאות, ביצעו צוות החוקרים ניסוי נוסף הבוחן את הממצאים החדשים בדבר השפעתם של חיידקי המעי על המוח. "לקחנו חיידקי מעי של עכברים צייתנים ושתלטנים והשתלנו אותם בעכברים שאין להם בכלל חיידקים", מתאר פרופ' פנחסוב, "ואז נדהמנו לגלות שאותם עכברים קיבלו את התכונות ההתנהגותיות של הצייתן או השתלטן".
פרופ' אלברט פנחסוב: "שיעור ההפרעות הנפשיות רק הולך ועולה, ואין לנו פתרונות לטיפול בבעיות האלה. הרבה אנשים סובלים מדיכאון עמיד לטיפול, ואנו סבורים שעל ידי שילוב של טיפול למניעת בעיות במעי יחד עם טיפול קונבנציונלי לדיכאון, ניתן יהיה להעלות באופן משמעותי את האפקטיביות"
החוקרים אף זיהו הבדלים בולטים בתפקוד המעי הגס בעכברים צייתנים בהשוואה לעכברים שתלטנים, כולל סממנים דלקתיים ברמה גבוהה, מעי קצר משמעותית, ומחסום מעי פגום, הגורם לחדירות מעיים מוגברת - מצב המכונה "מעי דליף". "מעבר החומרים מהמעי דרך מערכת הלימפה לזרם הדם הוא מאוד סלקטיבי", מסביר פרופ' פנחסוב, "אתה לא רוצה שכל מיני רעלנים שונים יעברו לזרם הדם, וזו פונקציה של חדירות המעי: ככל שמחסום המעי חדיר יותר, הדבר מביא להתפתחות מדדי דלקת ולבעיות מטבוליות שונות".
כדי להוכיח שהדלקת המערכתית בעכברים צייתנים היא גורם מפתח בעיצוב וגיבוש ההתנהגות האנטי-חברתית וחדירות המעי המוגברת, ביצעו המדענים ניסוי התערבות תרופתית בעכברים צייתנים בוגרים. במסגרת הניסוי ניתן לעכברים טיפול משולב בחומצה היאלורונית, המהווה מרכיב מבני חשוב במטריקס הבין-תאי, ותרופה נוגדת דלקת (Celecoxib), שמטרתן הייתה שיקום מחסום המעי.
"אנחנו יודעים שאחד התפקידים של חומצה היאלורונית הוא להוריד את החדירות של מחסום המעי", אומרת פרופ' שירי נבון-ונציה, מעורכי המחקר, שעומדת בראש המעבדה לחקר פתוגנים ועמידות לאנטיביוטיקה במחלקה לביולוגיה מולקולרית ובפקולטה לרפואה ע"ש אדלסון באוניברסיטת אריאל.
החוקרים הופתעו לגלות שהטיפול הצליח באופן דרמטי - גם בשיפור מצב המעי על ידי שיקום מחסום המעי, הפחתת מדדי דלקת, שחזור הרכב החיידקים בו ועלייה בחומצות שומן קצרות חיוניות, אך גם בשיפור ההתנהגות החברתית של העכברים: העכברים הפכו לחברותיים יותר, עם פחות תסמינים דמויי חרדה ודיכאון, יחד עם התארכות משמעותית של המעי הגס בהשוואה לקבוצות הביקורת.
המטרה - פיתוח טיפולים חדשים לדיכאון וחרדה
"התוצאות היו מאוד יפות", מוסיפה פרופ' נבון-ונציה. "ראינו שהשימוש בחומצה היאלורונית לשיקום המעי הוריד גם תסמינים דמויי דיכאון ודמויי חרדה בעכברים, ומצאנו קורלציה מאוד הדוקה לכך עם הורדת חדירות מחסום המעי. אנחנו מאוד מקווים שחומצה היאלורונית תראה יעילות לטיפול בחולים עם דיכאון עמיד שאינם מגיבים לטיפול תרופתי מקובל" היא מוסיפה, "תוצאות המחקר אמנם הודגמו בעכברים, אבל הן פותחות אפשרויות חדשות למחקר ולטיפול, ומדגישות את החשיבות של בריאות המעי לא רק לתפקוד פיזי תקין, אלא גם לבריאות נפשית ולהתנהגות חברתית בפרט".
פרופ' שירי נבון-ונציההמחקר מדגים את התפקיד הקריטי של המיקרוביום של המעי, שמתבסס בינקות מוקדמת ועד הבגרות, בקביעת התנהגות חברתית כמו התנהגות שתלטנית וצייתנית, ומצביע על קשר בין המיקרוביום של המעי על התפתחות אנטומית ותפקודית תקינה של המעי הגס והמערכת החיסונית.
"הגילוי של השפעת הטיפול על עיצוב התנהגות העכברים פותח אפשרויות מחקר וגישות טיפוליות מגוונות. אנחנו מתכוונים 'לשקם' את מאזן חיידקי המעי בעכברים כבר בשלבים ראשוניים של ההתפתחות, ולמנוע תופעות דלקתיות והתנהגות אנטי-חברתית ודמויית דיכאון מראש" משתף פרופ' פנחסוב.
אילו אפשרויות זה פותח לעתיד?
המחקר נערך על עכברים, ואולם הממצאים עשויים להיות רלוונטיים גם לבני אדם. "מה שאנחנו אומרים הוא שניתן לטפל בבעיות התנהגות על ידי טיפול במעי", אומר פרופ' פנחסוב. "שיעור ההפרעות הנפשיות רק הולך ועולה, ואין לנו פתרונות לטיפול בבעיות האלה. הרבה אנשים סובלים מדיכאון עמיד לטיפול, ואנו סבורים שעל ידי שילוב של טיפול למניעת בעיות במעי יחד עם טיפול קונבצניונלי לדיכאון, ניתן יהיה להעלות באופן משמעותי את האפקטיביות. כבר הגשנו בקשה לבצע מחקר בבני אדם, באנשים שמטופלים על ידי נוגדי דיכאון, ולא מגיבים בצורה יעילה לתרופות".
