חוקרים בפקולטה לרפואה ע"ש רפפורט בטכניון מצאו כי חיידקי המעי משנים את התנהגותם בתגובה למחלות מעי דלקתיות באמצעות מנגנון של "היפוך DNA". המחקר, שהתפרסם במגזין הרפואי Cell Host & Microbe, עשוי לסייע בעתיד בפיתוח טיפולים למחלות מעי דלקתיות ולהבנת המנגנונים האחראים על הפעלת או דיכוי מערכת החיסון.
תחום המיקרוביום האנושי זוכה לעניין רב בשנים האחרונות בקרב הקהילה המדעית, כאשר מבין מגוון האורגניזמים, הפטריות, הבקטריות והחיידקים המתגוררים בתוכנו, קהילת החיידקים התגלתה כמשמעותית ביותר ובה התמקד המחקר. חיידקים אלה התפתחו במשך מאות מיליוני שנים באבולוציה משותפת (co-evolution) עם האדם ועם אבותיו, עד שכיום איננו יכולים לחיות בלעדיהם; הם חיוניים לתפקודה התקין של מערכת החיסון ולבריאות הגוף כולו.
המעי הוא איבר דינמי מאוד המשתנה ללא הרף מבחינה מבנית, מכנית וכימית, וחיידקי המעי נדרשים להתמודד עם הדינמיות הזו. אחת התכונות העשויות לסייע להם בכך היא גמישות (plasticity) – היכולת לעבור שינויים גנומיים מהירים בתגובה לשינויים בתנאי הסביבה.
במסגרת המחקר, חוקרי הפקולטה לרפואה בחנו דגימות מחולים במחלות מעיים דלקתיות וגילו שבמצבים של דלקות מעי, כמו קוליטיס וקרוהן, מתרחש בחיידקים שינוי גנומי של היפוך מקטעי DNA. במילים פשוטות יותר: "היפוכים" אלו משפיעים על ביטוי גנים וגורמים לחיידקים למעשה "לכבות" או "להדליק" את ייצורן של מולקולות וחלבונים שונים.
פרופ' נעמה גבע-זטורסקי, מנחת המחקר: "גילינו כי כתגובה לדלקת במעי מתבצע היפוך ב-DNA של החיידק, שמכבה את האפשרות שלו להיות אנטי-דלקתי. זה הדהים שדווקא חיידק שיכול להוריד את רמת הדלקת במעי של חולים התהפך, ממש כמו מתג"
"עניין אותנו להבין את הקשר בין חיידקי המעי למחלות מעי", מספרת פרופ' נעמה גבע-זטורסקי, ממובילות המחקר. "אנחנו מתמקדים בפונקציונליות של החיידקים, כלומר מה הפעולות שהם יכולים לעשות. הכוונה הייתה לבדוק לא רק אילו חיידקים משתנים, אלא גם מה משתנה בהם".
פרופ' נעמה גבע-זטורסקיצילום: סטודיו לוסידו LUCIDOפרופ' גבע-זטורסקי מפרטת: "במסגרת המחקר עשינו אנליזה על יותר מ-2,000 אנשים בריאים וחולים במחלות מעי – קרוהן וקוליטיס, וזיהינו שבקרב קבוצת החולים ישנם אזורים ב-DNA שמתהפכים. לחיידקי המעיים שלנו יש יכולת להוריד את רמת הדלקת במקרים של דלקת במעי. אחד ההיפוכים שהתמקדנו בהם היה היפוך שמכבה גן בחיידק האחראי על פעולה זו של הורדת הדלקת.
"גילינו שכתגובה לדלקת במעי מתבצע היפוך ב-DNA של החיידק, שמכבה את האפשרות שלו להיות אנטי דלקתי. זיהינו היפוכים בהמון סוגים של חיידקים, אבל זה מה שהכי עניין אותנו. אותי באופן אישי זה הדהים שדווקא חיידק שיכול להוריד את רמת הדלקת במעי של חולים התהפך, ממש כמו מתג".
בנוסף, החוקרים מצאו קשר בין היפוכי ה-DNA בחיידקים אלו לבין נגיפי החיידק במעיים. נגיפים אלה, המכונים בקטריופאג'ים, ידועים בכך שהם מדביקים וקוטלים חיידקים. במחקר הנוכחי מצאו החוקרים שנגיפים אלה יכולים לגרום לשינוי התנהגות החיידקים ולשינוי השפעתם על מערכת החיסון.
"גילינו שווירוסים במעי לא רק הורגים את החיידקים, הם גם יכולים לשנות את הפעולות שלהם", מוסיפה פרופ' גבע-זטורסקי. "על ידי מחקר שביצענו בעכברי מודל, הראינו שהוספה של וירוס ספציפי נגד החיידק הספציפי באמת מצית את ההיפוך הזה ומכבה את הגן האנטי-דלקתי".
"גילינו שווירוסים במעי לא רק הורגים את החיידקים, הם גם יכולים לשנות את הפעולות שלהם. על ידי מחקר שביצענו בעכברי מודל, הראינו שהוספה של וירוס ספציפי נגד החיידק הספציפי באמת מצית את ההיפוך הזה ומכבה את הגן האנטי-דלקתי"
לדברי פרופ' גבע-זטורסקי, "ההסבר שלנו הוא שאותה גמישות גנומית שהתפתחה במהלך האבולוציה מספקת לחיידקים גמישות פונקציונלית (functional plasticity) וכך מסייעת להם להתאים את עצמם למחלת המעיים. ההבנה של תפקיד החיידקים בהתפתחות דלקות מעיים ובחומרתן עשויה לקדם טיפולים חדשניים המכוונים לחיידקים אלה. בנוסף, מחקר זה מהווה פתח למחקרים עתידיים הבוחנים את פעילות החיידקים כתלות בתנאי סביבת המחיה שלהם בגוף האדם ואת ההשלכות על בריאותנו".
כמו מה למשל?
"זה פותח פתח להסתכל על ההיפוכים האלה בהקשר של מחלות נוספות. חיידקי המעי רלוונטיים להמון סוגים של מחלות – לסוכרת, לאוטיזם, לסרטן, לתגובתיות לתרופות. מדובר במחקר שעוד נמצא בחיתוליו בעולם, אך עכשיו עם ההסתכלות הזו על ההיפוכים ב-DNA אני חושבת שיהיה מאוד מעניין להסתכל על מחלות נוספות ועל המנגנונים של ההיפוכים הללו".
המחקר נערך בהנחיית פרופ' נעמה גבע-זטורסקי, הדוקטורנטים שקד קרסו, רואן זעאתרה והייתם חג'ו, בוגרת המעבדה דנה קדוש-קריטי ועמית המחקר ד"ר טל גפן. בנוסף השתתפו גם עמיתים נוספים ממוסדות בישראל - בוגר הטכניון ד"ר איתי שרון ממכון מיגל, פרופ' יהודה חוברס וד"ר סיגל פרסמן מהקריה הרפואית רמב"ם - וגם חוקרות בארצות הברית ובספרד.
