מערכת החיסון היא קומפלקס מורכב מאוד, המגן על האורגניזם מפני נגיפים, זיהומים וגורמים עוינים אחרים. היא בנויה מתאי חיסון מסוגים שונים, שלכל אחד מהם תפקידים ייעודיים משלו. תאים אלה פועלים בצוותא כדי לספק את ההגנה הדרושה לגוף. במאמר שפרסמנו בכתב העת המדעי היוקרתי Nature אנחנו מציגים תובנות חדשות על האבולוציה של מערכת זו.
האינטראקציה בין מערכת החיסון לסביבה המשתנה ללא הרף מצריכה שינוי בלתי פוסק של מערכת החיסון, כלומר אבולוציה מתמדת שלה. אבולוציה פירושה הסתגלות לשינויים בסביבה באמצעות שינויים גנטיים אקראיים (מוטציות) וברירה טבעית, והיא מנגנון ההתפתחות העיקרי בעולם החי, לרבות במערכת החיסון.
הגנים במערכת החיסון, בעיקר ביונקים ובציפורים, מתפתחים במהירות רבה יחסית לגנים אחרים בגנום. עובדה זו משקפת את חשיבותה של מערכת החיסון בהסתגלות לשינויי הסביבה הן במצבי חולי והן בשגרה. למרות זאת, הדינמיקה האבולוציונית של מערכת החיסון לא נחקרה לעומקה עד כה, וזאת במידה רבה עקב מורכבותה של מערכת זאת.
מערכת החיסון מאופיינת בשונות גבוהה בין פרטים, ולכן נהוג לחקור אותה בחיות מעבדה הנמצאות בסביבה נקייה ונטולת נגיפים וחיידקים – תנאי גידול שמובילים במתכוון לכך שהפרופיל הגנטי של הפרטים השונים אחיד למדי. התוצאה המתקבלת היא עבודה נוחה במעבדה, שאינה מייצגת היטב את מורכבות המערכת בטבע, מה שמגדיל את הסיכוי להסקת מסקנות שגויות.
הגישה המחקרית שלנו הייתה אנטי-תזה לגישה המקובלת של מיזעור שונוּת. במקומה אנחנו מנסים לייצר מערכות ניסוי שבהן השונות גדולה. כך אנחנו מדמים באופן מציאותי יותר את התנהגות המערכת בעולם האמיתי ומנצלים את השונות בניסוי כדי להבין אילו חלקים עובדים זה עם זה.
בעבודה שהתפרסמה ב-Nature ניסינו להבין את מקור השונות במערכת החיסון, ואיך שונות זו מתפתחת. התבססנו על מודל ייחודי של עכברים ששונותם הגנטית מדמה את השונות הקיימת בין בני אדם. באמצעות מודל זה ביצענו "ספירת תאי דם" בכל עכבר. התוצאות אכן היו שונות מאוד בין עכברים שונים - ואיתרנו את הגנים השולטים בשכיחותו של כל סוג תא.
ידוע שגנים משפיעים על תאים, ועל האורגניזם כולו, באמצעות ביטוי גנטי (Gene expression): המידע המקודד בגן "מתורגם" למולקולות בעלות תפקידים שונים. נהוג להניח, שהגנים משפיעים על התאים שהם מבוטאים בהם, ואכן גילינו קבוצה גדולה של גנים שמוטציות בהם משנות את ביטויו של הגן בתוך התא ובסופו של דבר משנות את שכיחותם של תאים מסוג זה באורגניזם. כיוון שלכל סוג תא במערכת החיסון יש תפקיד חשוב בהשגת הגנה חיסונית, הגנים הללו משפיעים ישירות על היכולת החיסונית שלנו ומייצגים את אבני הבניין הבסיסיות של השליטה בתגובה התאית של מערכת החיסון.
בנוסף לאותם גנים גילינו קבוצה לא צפויה של גנים המשפיעים על תאים שבהם הם אינם מבוטאים. יותר מכך, כדי לאפיין את קבוצת הגנים הזו סרקנו את הגנום של 60 בעלי חוליות שונים שחיו בטווח זמן של 600 מיליון שנה. סדרת הגנים הייחודית שגילינו מאופיינת בשכיחות מוטציות גבוהה יותר. שכיחות גבוהה זו מייצרת "מרחב התפתחותי" שבו נוצרת שונות בין-תאית גבוהה, החיונית להתאמת האורגניזם לסביבה, וזאת בלי לחולל נזק משמעותי.
3 צפייה בגלריה
מימין לשמאל: ד"ר טניה דובוביק, פרופ' שי שן-אור, ד"ר אלינה סטרוסבצקי וד"ר מרטין לוקצ'ישין
(צילום: דוברות הטכניון)
אחת המסקנות החשובות שלנו מהממצאים היא שיכולתה של מערכת החיסון להשתנות ולפתח יכולות חדשות תלויה באינטראקציה בין סוגי תאים שונים יותר מאשר באינטראקציה בין תאים דומים. אפשר לומר באנלוגיה ש"היחידה האטומית" של המערכת היא תאים, והמערכת התפתחה בצורה כזו שיותר קל לייצר פונקציה חדשה על ידי שילוב של אטומים קיימים מאשר לייצר סוג אטום חדש. במילים אחרות, מדובר במערכת מודולרית. מודולריות כזאת אמנם נצפתה בעבר בהקשר של גנים וחלבונים המפתחים יכולות חדשות, אולם היא מעולם לא נחקרה במערכות רשתיות מורכבות, והתוצאות שראינו באינטראקציה הבין-תאית במערכת החיסון מספקות לנו הבנה לאופן התפתחותן של מערכות מודולריות מורכבות אחרות.
להערכתנו, מחקרי המשך הקשורים לכושר-ההתפתחות של מערכת החיסון לא רק ישפכו אור על המנגנונים שמאחורי תגובות חיסוניות אלא גם יסייעו בפיתוח פתרונות ביומימטיים (הנדסה בהשראת הטבע), למשל של מערכות מלאכותיות מורכבות (system-of-systems) – מערכות שגם הן, בדומה למערכת החיסון, מושתתות על השפעות גומלין בין יחידות פונקציונליות. ממצאי המחקר מצביעים על מודולריות וגמישות כתכונות מהותיות באבולוציה של מערכות מורכבות דוגמת מערכת החיסון.
- פרופ' שי שן-אור הוא חבר סגל בפקולטה לרפואה ע"ש רפפורט, ראש המעבדה לאימונולוגיה מערכתית ורפואה מותאמת אישית, מדען ראשי ומייסד שותף בחברת סייטוריזן, ראש Tech-AI.BioMed (הזרוע הרפואית של המרכז לבינה מלאכותית בטכניון) וראש מכון זימין בטכניון. את המחקר שפורסם ב-Nature הובילו ד"ר טניה דובוביק והפוסט-דוקטורנט ד"ר מרטין לוקצ'ישין ממעבדתו יחד עם חוקרים אחרים מהמעבדה ובראשם ד"ר אלינה סטרוסבצקי, מדענית בכירה במעבדה, ובשיתוף הקריה הרפואית לבריאות האדם רמב"ם ואוניברסיטת קרנגי מלון.
