עידן הקורונה הביא עלינו - מלבד מוות של מאות אלפים וחולי קשה של מיליונים, לצד הרס הכלכלות ברחבי העולם - גם שלל שאלות מדעיות ורפואיות. אחת המרכזיות שבהן, שמעסיקה חוקרים בכל רחבי העולם, היא מדוע חלק מהאנשים מפתחים מחלה קלה ואחרים מגיעים למצבים קשים ומסכני חיים.
מכיוון שסימפטומים רבים של המחלה משיקים להמטולוגיה, נמצאים ההמטולוגים בקדמת המחקר והמאבק במחלה הקשה. בכנס האיגוד האמריקאי להמטולוגיה (ASH), שהתקיים השנה באופן דיגיטלי בשל נגיף הקורונה, הוצגו במהלך חודש דצמבר שלושה מחקרים חדשים ופורצי דרך בתחום.
במחקר הראשון, שהוצג על ידי חוקרים מיוון, התגלה כי וריאציות מסוימות באנזים ADAMTS13 משפיעות על תסמונת חריפה ומסכנת חיים שנקראת מיקרואנגיופתיה־תרומבוטית - פקקת של כלי הדם הקטנים (TMA).
על פי הממצאים, אחד מכל שלושה חולי קורונה המטופלים ביחידה לטיפול נמרץ אובחן עם שילוב מוטציות באנזים זה. אלו יכולים להיות חולים שהמוטציות באנזים היו לא פעילות, אך אירוע מעורר כמו דלקת מערכתית של הגוף או נגיף, במקרה זה COVID19, עורר הפעלת יתר של מערכת החיסון ומערכת קרישת הדם שגרמה לבסוף לפקקת כלי הדם הקטנים. המחלה מאופיינת בקרישי דם בכלי הדם הקטנים באיברים מרכזיים, לרוב בכליות.
"מערכת החיסון כחרב פיפיות"
"מצאנו שאנשים עם מוטציות הקשורות ל־TMA עלולים להיות בעלי רגישות גנטית לפתח גרסה חמורה של מחלת הקורונה, עם שיעור אשפוזים גבוה ביחידות לטיפול נמרץ בהשוואה לחולים עם מהלך קל יותר של המחלה", אומרת ד"ר אלני גברילאקי, מבית החולים הכללי ג'ורג' פפאניקולאו, סלוניקי, יוון. "המחקר שלנו מאשש גם שהפעלת היתר של מערכת החיסון היא חרב פיפיות - היא יכולה להיות טובה או גרועה עבור חולים מסוימים".
המחקר כלל 60 חולים מבוגרים - 34 מתוכם גברים ו־26 נשים, שאושפזו עם מחלת קורונה מאומתת בין אפריל למאי 2020. חומרת המחלה סווגה כמחלה בינונית עד קשה או קריטית בהתבסס על הקריטריונים של ארגון הבריאות העולמי, ומידע נוסף על ההיסטוריה ומהלך המחלה כפי שתועדה עד השחרור או עד המוות.
החוקרים השיגו את ה־DNA של המטופלים מדגימות דם היקפיות ובחנו את הרצף הגנטי. במיוחד בחנו 11 רצפים הידועים כקשורים למחלת TMA. לאחר מכן השוו את הרצפים לגנום האנושי כדי לבחון האם יש וריאציות או מוטציות כלשהן ב־DNA של החולים.
מתוך 60 החולים - 40 מהם סבלו ממחלה בינונית עד קשה ו־20 סבלו ממחלה קריטית שדרשה אשפוז בטיפול נמרץ. 11 חולים (18%) מתו ממחלת הקורונה במהלך תקופת המחקר.
החוקרים היוונים זיהו חמישה גורמים הקשורים למערכת החיסונית וממלאים תפקיד במחלת קורונה חמורה, כולל גן אחד שקשור גם למערכת הקרישה וגם למערכת החיסון. אלה עשויים להסביר את המהלך הקרישי של הקורונה, שנמצא בשליש מהחולים.
בקרב 46% מהחולים נמצאה גרסה מזיקה באנזים ADAMTS13, אצל 22 מהמטופלים נמצא שילוב של וריאנטים מזיקים שהיה קשור באופן משמעותי למחלה קריטית שדרשה טיפול נמרץ, כמו גם תסמינים אחרים - ספירת לימפוציטים נמוכה ויחס גבוה בין נויטרופילים ללימפוציטים.
מצד שני, החוקרים זיהו גם גרסה מספקת הגנה בחמישה מטופלים, שאף אחד מהם לא נזקק לטיפול ברמת טיפול נמרץ. הנתונים הראו שלגברים יש שכיחות גבוהה יותר של וריאנטים הקשורים לזיהום חמור יותר של קורונה. מחקר נוסף בנושא עשוי לסייע להסביר מדוע גברים נוטים לסבול יותר מתוצאות גרועות של נגיף הקורונה לעומת נשים.
"המחקר מצא שאנשים עם גרסה מסוימת של אנזים שנקרא ADAMTS13 הם אלה שיפתחו מחלה קשה", אומרת פרופ' מרב לייבה, מנהלת המכון ההמטולוגי ובנק הדם, בבית החולים האוניברסיטאי אסותא אשדוד, והפקולטה למדעי הבריאות באוניברסיטת בן גוריון. "אנחנו מכירים שתי מחלות שקשורות בחסר באנזים זה. אחת מולדת והשנייה נרכשת.
בסופו של דבר אנו רואים שפעול יתר של מערכת הקרישה והחיסון. בקליניקה נראה הסתמנות של ירידה בהמוגלובין, ירידה בטסיות הדם וקרישי דם קטנים שיכולים להיווצר בכליות, בריאות, במוח ובכלי הדם של הלב. אצל חלק מהאנשים הווריאנט של האנזים הוא מולד, אך מעולם לא הייתה לו משמעות קלינית עד כה. החוקרים מצאו שווירוס הקורונה יודע להפעיל את מערכת החיסון והקרישה באופן שגורם למוטציה הגנטית להתבטא ולגרום לביטוי של מחלה טרומבוטית בכלי הדם הקטנים".
המידע שעלה במחקר יסייע לרופאים לזהות חולים בסיכון גבוה ברמה הקלינית, אומר ד"ר גבריאלאקי. "מידע זה יאפשר לחוקרים שמבקשים לפתח אלוגריתמים חדשים או מבחנים גנטיים, שיסייעו לרופאים לקבוע האם לחולה יש מוטציה שתצריך מעקב צמוד יותר וטיפול אגרסיבי יותר בנגיף. ניתוח שוטף של הנתונים, שכולל חולים נוספים, יאפשר לבחון אילו גרסאות של וריאנטים בגנים נקשרו למוות.
החוקרים היוונים מקווים שהממצאים יחזקו מחקרים שבדקו האם תרופות מסוג מעכבי אנזימים עשויים להיות טיפול פוטנציאלי נוסף עבור חלק מהחולים בקורונה. "המחקרים האלה חשובים כיוון שגם לאחר שהחיסון יינתן באופן נרחב, חולים עם פגיעה חיסונית עלולים עדיין לסבול מזיהום רציני וקריטי של נגיף הקורונה, ועלינו למצוא דרכים לסייע להם בטווח הארוך".
שימוש חוזר בדם
מחקר נוסף שהוצג בכנס ההמטולוגיה, בדק את השפעת COVID19 על מטופלים עם מחלה המטולוגית ומצא שהם חשופים יותר למחלת קורונה קשה. "זה לא מפתיע כי מדובר בחולים שמראש מערכת החיסון שלהם חלשה יותר", אומרת פרופ' לייבה, "מצד שני הדבר המעודד הוא, שאנחנו רואים, לעומת תחילת המגפה, שיפור בהישרדות של חולים המטולוגיים שחלו בקורונה, וזה כנראה בשל העובדה שאנחנו יודעים היום לתת להם את הטיפול התומך, ולזהות מראש את החולים שעלולים להסתבך עם מחלה קשה ולאשפז אותם מוקדם יותר", אומרת פרופ' לייבה.
מכיוון שמטופלים המטולוגים עדיין בסיכון גבוה למחלת קורונה קשה, אני חושבת שתפקיד החיסון אצלם אפילו יותר קריטי מאשר אנשים רגילים. בדרך כלל, בשל העובדה שבחיסון לא מדובר על וירוס חי או מוחלש, רוב החולים ההמטולוגיים יכולים לקבל את החיסון. "כמובן שכדאי שכל מטופל יתייעץ עם הרופא שלו כי בסופו של דבר זה אינדיווידואלי", אומרת פרופ' לייבה, "אבל ההמלצה היא כן לתת, בהסתייגויות של מטופלים שמקבלים תרופות מסוימות כמו קיטרודה, שעלולה לייצר אינטראקציה בין החיסון לתרופה".
מחקר שלישי שהוצג בכנס בנוגע לתפקיד ההמטולוגיה בחקר הקורונה, קשור לטכנולוגיית CAR-T. החוקרים לקחו לימפוציטים מאנשים שהחלימו מקורונה, בדקו כנגד מה הם מופעלים וייצרו במעבדה תאי T שמופעלים נגד אותם אזורים בווירוס.
"הנשיא טראמפ למשל, קיבל נוגדנים מאנשים שהחלימו מקורונה", מתארת פרופ' לייבה. "כאן לקחו את זה צעד קדימה, במקום לתת פלזמה של אדם שהחלים, החוקרים מסננים רק את תאי ה־T שיודעים להתנגד לווירוס, במקום לתת את כל הפלזמה. מסננים רק את הלימפוציטים שנלחמו, בודקים במעבדה כנגד מי מיוצרים הנוגדנים, נגד אילו חלבונים של COVID19 הם עובדים ומייצרים כאלה תאי-T במעבדה. בשלב הבא כשיש חולה קורונה קשה ניתן לתת לו את תאי ה־T המהונדסים נגד הוירוס.
לדוגמה, בטכנולוגיית CAR-T עד כה, החוקרים מסננים לימפוציטים של חולה לימפומה, שולחים למעבדה ומהנדסים את התאים לפעול נגד תאי הסרטן. בשלב הבא, מחזירים לגוף את התאים המהונדסים שיילחמו בתאי הסרטן. מדובר על תאים עצמיים של המטופל. כאן הרעיון די דומה. לוקחים תאי T, מלמדים אותם להגיב כנגד הווירוס, ונותנים אותם למטופל.
במהלך המחקר, הצליחו החוקרים לבנות בהצלחה בנקים של תאי T ספציפיים ל־SARS-CoV-2 שהושגו מאנשים שהחלימו מהנגיף, שעומדים כעת לשמש כטיפול ניסיוני בחולים המאושפזים ב־COVID19.
טיפול מבוסס תאי T זה מהווה צעד מבטיח קדימה בחיפוש אחר טיפולים נגד קורונה, במיוחד עבור חולים הפגיעים יותר לזיהום וסיבוכים חמורים בקורונה מכיוון שאין להם תאים חיסוניים טבעיים הנלחמים בנגיף.
"גישה זו עשויה להיות קריטית בטיפול בקורונה, בהתחשב בעדויות שחולים שנמצאים בסיכון הגבוה ביותר להזדקק להנשמה או למות, סובלים מחסר בתאי T", אומרת ד"ר ספירידולה וסיליו, מכללת ביילור לרפואה, בבית החולים לילדים בטקסס, שהציגה את המחקר בכנס.
צוות החוקרים הוכיח בעבר את היתכנות הבטיחות והיעילות של מתן מוצרי תאי T דומים, הספציפיים נגד נגיפים אחרים, וביקשו לעשות זאת על אף נגיף הקורונה, תחילה על ידי לימוד חסינות לנגיף בקרב אנשים שהצליחו לנקות את הנגיף בכוחות עצמם, זיהוי החלבונים שמערכת החיסון שלהם השתמשה בהם כדי לגדל תאי T ספציפיים במעבדה. "הצלחנו לייצר תאי T במספרים גדולים מאוד, כך שהם מוכנים וזמינים באופן מיידי לחולים הנזקקים", אומרת ד"ר וסיליו.
גם בישראל נערכים ממש בימים אלה מחקרים שונים, הנוגעים לשילוב שבין ההמטולוגיה לקורונה, וטיפול בקורונה בכלל. "מאז תחילת המגפה הובלנו עשרות מחקרים קליניים בתחום הקורונה", אומרת מנהלת המרכז למחקרים קליניים באסותא אשדוד, ורד נוסבוים. "המחקרים עסקו במגוון רחב של טיפולים למאושפזים בדרגות חומרה שונות, בניבוי מי מהמטופלים יצטרך אשפוז ומי זקוק לטיפול ביתי בלבד, כיצד לסייע לצוות המטפל לפעול באופן מיטבי באמצעות טכנולוגיות חישה לטיפול מרחוק והבנה של מהלך המחלה והטיפול הנכון ביותר.
"אחד המחקרים המשמעותיים להם היינו שותפים, היה המחקר שהוביל משרד הבריאות במתן נוגדנים מתוך פלסמה של מחלימים למטופלים שאושפזו במצב קשה. אנחנו עדיין בעיצומו של המחקר אבל נראה כי לטיפולים הללו יש תוצאות טובות, ובהחלט ישנה הבנה שלתחום ההמטולוגיה יש חשיבות רבה בפיתוח טיפול אפקטיבי לקורונה".
ד"ר אדריאן מרסלו דואק, מנהל שירות מחלות מיאלו־פרוליפרטיביות במרכז הרפואי אסותא אשדוד שערך את אחד המחקרים: "גילינו שלחולי לוקמיה, לימפומה ומיאלומה שנדבקים בקורונה, יש סיכון גבוה יותר למות או להסתבך עם מחלת קורונה קשה. חשוב מאוד לטרגט אותם לחיסון ובוודאי לטפל בהם מהר יותר ובאופן ממוקד. המחקר הראשון שהוצג עוסק בחולים שיש להם נטיה לקרישיות יתר. ברגע שאנחנו יודעים מראש על חולים כאלה, נוכל לתת טיפול מונע מדויק יותר לדילול דם, כי אחד הסיבוכים הקשים של הקורונה זה קרישיות יתר. אולי כך נוכל להוריד את התמותה".
