לפני כמה שנים, עוד לפני שהתחלתי את לימודי הביולוגיה, הרגשתי שאני עומד לחטוף צינון חריף. לא שאלתי את עצמי כלל אם הוא ויראלי או חיידקי ופשוט החלטתי על דעת עצמי ליטול אנטיביוטיקה שנרשמה לי בעבר ולא השתמשתי בה. חמור מזה, בטיפשותי הרבה הפסקתי ליטול אותה כעבור ארבעה ימים בלבד כי הרגשתי הרבה יותר טוב. למה טיפשות? כי אז לא העליתי על דעתי כלל שאני חלק מבעיה רצינית שכבר היום מאיימת על היכולת של כולנו להילחם בחיידקים — העמידות לאנטיביוטיקה. "כדי לדבר על עמידות לאנטיביוטיקה צריך להבין קודם כל מהי אנטיביוטיקה", מסביר פרופ' אביגדור אלדר מבית הספר "שמוניס" למחקר ביו-רפואי באוניברסיטת תל אביב. "אנטיביוטיקה היא חומר שהורג חיידקים אבל לא הורג אותנו. כדי שחומר ישמש כאנטיביוטיקה, הוא צריך להתמקד בהבדל בסיסי בין חיידקים ובינינו מצד אחד, ולהיות משותף לכל החיידקים או לפחות לכמה שיותר מהם מצד שני".
- לא רוצים לפספס אף כתבה? הצטרפו לערוץ הטלגרם שלנו
את זה אנחנו יודעים היום, אבל בשנת 1928 חיינו השתנו בזכות מדען בשם אלכסנדר פלמינג. כחלק מניסוי בנגיף השפעת גידל פלמינג חיידקים בצלחת פטרי, ובאחד הימים, כשמיהר לצאת מהמעבדה, הוא שכח בחפזונו את אחת הצלחות לא מכוסה. לאחר כמה ימים הבחין בגוש ירוק שצמח בצלחת וסביבו לא גדלו חיידקים. הגוש הירוק הזה היה למעשה עובש. לאחר מחקר ממושך הבין פלמינג שהעובש הפריש לצלחת חומר שקטל את החיידקים. כיום אנו יודעים שהוא גילה את פטריית הפניצילין — אחד מהחומרים האנטיביוטיים המשומשים ביותר.
עוד כתבות למנויים:
אנטיביוטיקה היא שם כולל לקבוצה של חומרים טבעיים ואורגניים שמיוצרים על ידי יצורים חיים, כמו פטריות למשל, וגורמים למוות של חיידקים או מונעים את התרבותם. האנטיביוטיקות השונות מסייעות למגר ולשלוט בכמה מהמחלות הנוראיות ביותר, כמו שחפת וטטנוס, וגם במחלות שגרתיות יותר כמו למשל אקנה או דלקת גרון.
אז איפה הבעיה? חיידקים הם יצורים מופלאים, ובגוף האדם יש אוכלוסיות רבות של חיידקים. חלקן טובות והחיידקים שנמנים עמן מסייעים לתהליכים טבעיים של הגוף כמו עיכול, וחלקן רעות והחיידקים שנמנים עמן עלולים לחולל מחלה. המחלה מתחילה כשהמאזן מופר והחיידקים הרעים מתרבים בקצב. במהלך ההכפלה ה־DNA של החיידק משוכפל, וקצב המוטציות גבוה. כשאנו מטפלים באנטיביוטיקה אנו הורגים חיידקים רבים - גם את הטובים. מעבר לכך, אחת המוטציות של החיידקים הרעים עלולה לגרום לעמידות לאנטיביוטיקה. "עמידות החיידק לאנטיביוטיקה יכולה להתבטא בשלוש דרכים", מסביר פרופ' אלדר. "החיידק יכול ללמוד איך לפרק את החומר האנטיביוטי עצמו, הוא יכול ללמוד איך לפנות את האנטיביוטיקה לפני שהיא מתחילה לפגוע, ואפשרות נוספת: הוא יכול ללמוד לשנות את המטרה שבה האנטיביוטיקה אמורה לפגוע".
לפי ארגון הבריאות העולמי, תחזית האימים היא כי ב-2050 גורם התמותה מספר 1 בעולם יהיה חיידקים עמידים לאנטיביוטיקה. בנוסף מציינים בארגון כי רוב החומרים האנטיביוטיים התגלו במאה הקודמת ובתחילת שנות ה-2000, ומאז יש כמעט קיפאון בתחום. רק שמונה חומרים אנטיביוטיים חדשים נמצאים כעת בפיתוח, ומתוכם במהלך עשר השנים הקרובות רק אחד או שניים יגיחו לשוק ויהיו יעילים.
לפי המרכז האמריקאי לבקרת מחלות (CDC), כ־50% מהשימוש באנטיביוטיקה במרפאות ובתעשייה כיום מיותרים ואינו נדרשים. אנחנו צורכים אנטיביוטיקה כל הזמן. כן, כן, גם בלי להתכוון. למשל, כשאנחנו אוכלים בשר או ביצים שגודלו באמצעות אנטיביוטיקה, ולעתים גם כשאנחנו צורכים פירות וירקות שהאנטיביוטיקה מחלחלת אליהם דרך מי הקולחין שבהם השקו אותם.
לכן לדברי פרופ' אלדר, הצעד הפשוט ביותר שאנו כאנושות יכולים לעשות במערכה הזאת הוא להפחית ככל האפשר את השימוש באנטיביוטיקה. "החיידקים משלמים מחיר בהחזקת העמידות לאנטיביוטיקה", הוא מסביר, "הם צריכים 'לוותר' על תכונות אחרות כדי להחזיק את התכונה הזאת. ברגע שהשימוש באנטיביוטיקה יופחת, הם ישאפו להפסיק 'לשלם'".
צעד נוסף הוא הוצאת חלק מהחומרים האנטיביוטיים מחוץ לשימוש ל"תקופת מנוחה" בתקווה שהאבולוציה תאפשר לזנים לא עמידים לתפוס את מקומם שוב. "בפניצילין כבר מזמן לא משתמשים בשל העמידות שפותחה אליה", מסביר פרופ' אלדר. "במקומה פיתחו חומרים אחרים שדומים אליה ואליהם עדיין לא התפתחה עמידות. נקודה נוספת היא אבחון החיידק. חשוב לדעת אם האנטיביוטיקה שאנחנו משתמשים בה יעילה בכלל כנגד החיידק שמחולל את המחלה בגופנו. יש דרכים רבות לאבחון כיום, ואם נגלה שהחיידק עמיד, לא נטרח כלל לנסות לטפל בו באנטיביוטיקות מסוימות".
לדבריו, ניתן למצוא בכל מיני דרכים גם מולקולות חדשות, לפעמים אפילו כאלה ששייכות לאותה משפחה אך לא פותחה כנגדן עמידות. "חוקרים מנסים לחפש גם משפחות חדשות לגמרי של חומרים אנטיביוטיים, אבל זה לא קל", הוא מוסיף. "יש טענה שהמוטיבציה לעשות את זה פחתה מכיוון שזה נהיה פחות כלכלי וחברות התרופות הגדולות כבר פחות מעוניינות בזה. מצד שני, די מיצינו את החלקים הפשוטים, וכיום גם חומרים אנטיביוטיים חדשים שנמצאים בשימוש הם צרים למדי ומכוונים כנגד משפחה מסוימת ומכנה פחות רחב של חיידקים".
אחד הכיוונים לייעול התהליך הזה הוא באמצעות בינה מלאכותית. כך לדוגמה, חוקרים מאוניברסיטת MIT פיתחו אלגוריתם חדשני שיודע לעבור על אלפי תרכובות כימיות, ובאמצעות למידת מכונה לבצע הדמיה ממוחשבת לתרופה פוטנציאלית ולזהות אילו חלקים בה יכולים לפגוע בחיידקים ולהוות חומר אנטיביוטי חדש. בדרך זו הוא מאפשר למעשה לבחור את המועמדים שהסיכוי שלהם להגיע לקו הגמר במרוץ הזה גבוה יותר.
במסגרת המחקר סרקו החוקרים 2,500 מולקולות (מתוכן 1,700 שכבר אושרו לשימוש על ידי ה-FDA) וחיפשו איזו מהן יכולה להועיל כנגד E.Coli (חיידק שמתחלק במהירות ולכן סביר לפתח עמידות לאנטיביוטיקה מהר יותר). המודל מצא מולקולות רבות, אך אחת מהן הדגימה את היעילות הרבה ביותר כנגד פעילות חיידקית. למולקולה הזאת קראו החוקרים Halicin, ובניסויי מעבדה בתרבית חיידקים ובבעלי חיים היא הראתה יעילות רבה כנגד חיידקים שכבר הראו עמידות לאנטיביוטיקה כמו למשל החיידק Acinetobacter Baumannii. בנוסף, החוקרים הראו שבמשך 30 יום ה־E.coli לא פיתח עמידות להליצין. אגב, האלגוריתם הזה אף מאפשר לסקור תרופות קיימות ולשקול הסבה שלהן לחומר אנטיביוטי.
אסטרטגיה נוספת שנבחנת במערכה הפוסט-אנטיביוטית היא שיבוש התקשורת של החיידקים. חיידקים יודעים לדבר ביניהם ומעבירים זה לזה מידע. לתהליך הזה קוראים Quorum Sensing (חישת מניין) והוא מאפשר לחיידקים להבין שהמספר שלהם גבוה מספיק כדי לצאת למתקפה. הרעיון הוא שחסימת השיח ביניהם תשאיר אותם בערפל, ולכן יישארו במצב ביניים. "סטפילוקוקוס אוראוס, למשל, יודעים לדבר זה עם זה ולהורות לחבריהם מתי להיות תוקפניים", מסביר פרופ' אלדר. "אם נחסום להם את התקשורת, הם לא יידעו שהם צריכים לתקוף. כיום זהו כיוון מחקר מרכזי באקדמיה, ויש גם אפילו מחקרים בבני אדם. כרגע זה לא מיועד להחזיק בפני עצמו, אלא להכפיל כוח ביחד עם השימוש באנטיביוטיקה".
כלי נוסף שבו תולים תקוות רבות כיום הוא שימוש בבקטריופאג'ים - נגיפים של חיידקים. הבקטריופאג'ים הם למעשה צורת החיים הנפוצה ביותר בכדור הארץ. הם יודעים להיכנס לתא החיידק, להשתלב ב-DNA שלו, להתרבות וכך להשמיד אותו. "אנחנו משתמשים באנטיביוטיקה כל הזמן, והחיידקים פשוט נהיים עמידים יותר ויותר", אומר יונתן סולומון, מנכ"ל חברת BiomX המתמחה בטיפול במחלות באמצעות בקטריופאג'ים. "ניקח לדוגמה את החיידק שגורם לאקנה. על פניו זה לא חיידק מסוכן, והמחלה שהוא מחולל לא נעימה אך לא מסכנת חיים. רופאי עור בארצות הברית הם שיאני המרשמים לאנטיביוטיקה כטיפול באקנה. הבעיה היא שהחיידק לאקנה שמצוי על העור מפתח עמידות ומעביר אותה גם לחיידקים אחרים. מעבר לעניין העמידות, אנטיביוטיקה היא מעין פצצה גרעינית, היא הורגת את כל החיידקים, הטובים והרעים, ואנחנו רוצים לעבור לעידן של חיסול ממוקד".
אבל האנטיביוטיקה מפחיתה זיהומים, זהו כלי יעיל.
"לא תמיד ולא לכולם. חולי סרטן שלמשל נוטלים את התרופה קיטרודה, תרופה אימונותרפית, צריכים להפסיק עם האנטיביוטיקה לפני הטיפול מכיוון שהיא פוגעת ביעילות שלה. אנשים שלוקחים אנטיביוטיקה פוגעים בחיידקי הבסיס, מוציאים את המערכת משיווי משקל ובעצם חשופים יותר לזיהומים. אז האנטיביוטיקה למעשה חשפה אותם לזיהומים חיידקיים".
סולומון סבור שהפתרון לשתי הבעיות האלה הוא השימוש בפאג'ים. יש מלחמת חימוש בין החיידקים לפאג'ים, ולבסוף הפאג'ים, האויב הטבעי של החיידקים, הם אלה ששומרים על האיזון ומונעים התרבות בלתי מבוקרת של החיידקים. "הפאג'ים נראים כמו רכב נחיתה על הירח", הוא מסביר, "יש להם קולטנים שמתאימים כמו מנעול למפתח כך שפאג' אחד מדביק חיידק אחד".
לא נשמע ממש יעיל.
"הפאג' קטלני ויעיל מאוד. ניקח לדוגמה פאג' לחיידק E.Coli. בהתחלה פאג' אחד מדביק חיידק אחד. אחרי שעה החיידק מת אבל משתחררים 100 פאג'ים שהשתכפלו בתוכו. הם ידביקו 100 חיידקים, וכך קצב הגדילה הוא אקספוננציאלי וממוטט את אוכלוסיית החיידקים".
את הפאג'ים גילו כבר במאה הקודמת. למה בעצם לא השתמשו בהם כפתרון הראשוני?
"כי האנטיביוטיקה היא פשוט פתרון יותר נוח. היא לא ספציפית. זו מולקולה קטנה ועמידה יחסית, ולכן היא תפסה והפכה להיות כלי הנשק המועדף למיגור זיהומים חיידקיים. היום מבינים שהיא הייתה יעילה מדי — גם הרגה יותר מדי חיידקים, גם טובים, וגם הובילה לפיתוח עמידות של חיידקים. הפאג', לעומת זאת, עובד במנגנון שונה שיודע לחסל ספציפית וגם להרוג חיידקים שיש להם עמידות גבוהה מאוד לאנטיביוטיקה".
השאלה הגדולה היא אם גם הפאג'ים יכולים לפתח עמידות.
"נכון, אבל יש מגוון רחב מאוד של פאג'ים בטבע, כך שניצור מעין קוקטייל. הסבירות שחיידק יהיה עמיד לכל הפאג'ים בקוקטייל יכולה להיתכן רק אם יהיו 10 בחזקת 18 חיידקים - יותר חיידקים ממה שיש בגוף האדם או בכלל בעולם. הקוקטייל מאפשר לנו גם לתכנן תקיפה של כמה חיידקים באותה משפחה".
אבל לא הכל מושלם, איפה הקשיים?
"הבעיה היא בעיקר בפיתוח מוצר שהוא לא מאוד ספציפי, כך שהחולה לא יצטרך לקחת אינספור פאג'ים. לכן צריך לתכנן ולבנות קוקטייל נכון. אנחנו אוספים מידע כל הזמן. למעשה 10% מכוח האדם שלנו מורכב מאנשי מחשוב שמפענחים את האינטראקציות בין פאג'ים לחיידקים באמצעות אלגוריתמים".
בתחום החיידקי החברה עובדת כרגע על שני פרויקטים. האחד מכוון לבדוק טיפול שנועד להקל על חולי ציסטיק פיברוזיס - מחלה ריאתית שגורמת להיצרות של קני הנשימה וזיהום שלהם על ידי חיידקים. החולים במחלה למעשה מטופלים מגיל צעיר באנטיביוטיקה, ובשיא המחלה רוב החיידקים כבר פיתחו עמידות. החברה מצויה כעת בפאזה השנייה ומצפה שהטיפול יצליח ויקל על החולים בנשימה.
הפרויקט השני מיועד לטיפול באטופיק דרמטיטיס, מחלת עור כרונית שאינה מסכנת חיים כלל אך פוגעת קשות באיכות החיים. היא מאופיינית בהתלקחות של זיהום בעור וגרד בלתי נסבל שנגרם כתוצאה מחיידק בשם סטפילוקוקוס אוראוס. החיידק הזה לא מגיב לאנטיביוטיקה ומפתח אליה עמידות מהר מאוד. בשל חוסר פתרונות מספקים יש כיום אף רופאים ברחבי העולם שמציעים למטופלים שלהם לעשות מקלחות עם ריכוז נמוך של אקונומיקה. החדשות הטובות הן שפאג'ים יכולים לקטול את החיידק הזה בקלות יחסית.
החברה מנסה לפתח גם טיפול לאקנה, אך שם דווקא נחשפות הבעיות בשימוש בפאג'ים. "באקנה יש צורך בהחלפת אנטיביוטיקה. אקנה למעשה הוא אחד הגורמים המרכזיים לעמידות לאנטיביוטיקה", מסביר סולומון. "בכמה ניסויים קליניים שערכנו לא הצלחנו להראות שיפור במחלה. הבנו שהסיבה לכך היא שהאקנה חי בזקיק השערה, והפאג' כנראה לא מצליח להגיע עמוק מספיק כדי להדביק את חיידקי האקנה".
בעשור האחרון כמעט לא התגלו חומרים אנטיביוטיים חדשים. האם אותה בעיה קיימת בפאג'ים?
"לא. בפאג'ים אנחנו 'זורמים' עם הטבע. למעשה, בכל מיליליטר של ביוב אנחנו נמצא מיליוני פאג'ים. יש כמובן חיידקים שקל יותר למצוא עבורם פאג'ים וכאלה שפחות. הקושי הוא דווקא לבחור את הפאג'ים הכי טובים שיאפשרו לייצר מוצר ממוקד. למעשה, זה אחד היתרונות במרוץ החימוש הזה בין הפאג'ים לחיידקים שכבר מתרחש מיליוני שנים — ויש לנו הרבה מאוד מועמדים".
ומה בעניין השימוש באנטיביוטיקה בתעשיית המזון? אתה חושב שהשימוש בפאג'ים יכול להתרחב גם לתחום הזה?
"היכולות והטכנולוגיה כבר קיימות. בארצות הברית ואירופה יש פאג'ים שכבר אושרו לשימוש על בשר וגבינות כדי להילחם בליסטריה ובסלמונלה".
כמו שזה נראה עכשיו, הפאג'ים מסתמנים כיום כפתרון היעיל ביותר לבעיית העמידות, ולכן חברות פארמה גדולות שכבר פרשו מהמרוץ לייצור אנטיביוטיקה חדשה שמות את יהבן על חברות המתמחות בפיתוח בקטריופאג'ים.
עם זאת, פרופ' אלדר קורא לנו להסתכל על התמונה הגדולה. "היתרון הגדול שלנו כיום הוא המידע הנרחב שיש לנו. אנחנו יודעים לאבחן יותר חיידקים ויודעים לחפש טוב יותר את הנשקים כנגדם", הוא מסביר. "פעם היה פטיש אחד שהיה אמור לעבוד על כולם, היום יש לנו הרבה פטישים, אבל הם יותר ספציפיים. זה השינוי הדרמטי ביותר שחל בתחום ב־10־15 השנים האחרונות".
הכותב הינו בוגר תואר (B.Sc) בביולוגיה מאוניברסיטת תל אביב וסטודנט לתואר שני בפקולטה לרפואה באוניברסיטת תל אביב.
