במערכת הביטחון מעריכים כי שני המחבלים הם ערבים אזרחי ישראל. בהנחיית מפכ"ל המשטרה קובי שבתאי, שהגיע לזירת הפיגוע, נשלחו כוחות רבים ומסוקים לאזור אום אל פחם, שממנה ככל הנראה הגיעו המפגעים.
לוחמי יחידת המסתערבים של מג"ב שישבו במסעדה סמוכה היו אלה שחיסלו את המחבלים. הלוחמים שמעו את היריות, רצו למקום וניהלו קרב יריות עם מחבלים שארבו מאחורי אוטובוס של חברת קווים. במהלך חילופי האש שני המפגעים כאמור חוסלו, והלוחמים שנטרלו פונו לבית החולים במצב קל עד בינוני.
ראש הממשלה נפתלי בנט הגיע לזירת הפיגוע והתקבל בקריאות "בנט הביתה". מלשכתו נמסר כי הוא מקבל עדכונים שוטפים על האירוע. שר הביטחון בני גנץ מקיים הערכת מצב בהשתתפות הרמטכ"ל אביב כוכבי, ראש השב"כ רונן בר, מפכ"ל המשטרה שבזירה וראש אגף מודיעין, האלוף אהרון חליוה.
הג'יהאד האסלאמי בירך על הפיגוע ואמר כי הוא "תגובה של העם הפלסטיני ל'פסגת הרוע' שבה משתתפים שרי החוץ של מדינות ערב". בהודעת הארגון נכתב כי "חזרתם של הפיגועים לעומק ישראל הוא דבר הכרחי ליצירת ההרתעה. הפיגוע הוא מסר של הרתעה למתנחלים ולחיילי ישראל". בחמאס התייחסו גם כן לפיגוע הרצחני, השני תוך פחות משבוע, ומסרו כי הם "מברכים על הפיגוע ההרואי נגד חיילי צבא הכיבוש בחדרה. אנו מדגישים כי זוהי תגובה טבעית ולגיטימית נגד הכיבוש ופשעיו נגד עמנו מקומותינו הקדושים. אנו משבחים את מבצעי הפיגוע".
הדיווח הראשוני התקבל במוקד 101 של מד"א בשעה 20:43 על כמה נפגעים ברחוב הרברט סמואל בעיר. במשטרה ציינו כי שלושה מהם שוטרים. מתוכם שניים שכאמור נטרלו את המחבלים. בנוסף מטופלים במקום כמה נפגעי חרדה.
חובש בכיר במד"א, ויקי קלי, סיפר כי "מדובר באירוע קשה מאוד, ראינו שישה נפגעים שוכבים, חלקם על המדרכה וחלקם על הכביש, הם סבלו מפצעי ירי, עשינו מיון ראשוני מהיר בשטח והענקנו לפצועים טיפול רפואי מציל חיים ופינינו אותם במהירות לבית החולים כשמצבם של שניים קשה ושניים בינוני. בשטח היו שני מחוסרי הכרה ללא סימני חיים ולצערנו לא נותר לנו אלא לקבוע את מותם".
מפקד מחוז חוף, ניצב יורם סופר, אמר בזירת הפיגוע כי "מדובר באירוע חמור ביותר. שני המחבלים חוסלו על ידי לוחמים שישבו לאכול פה במסעדה. יש גם מספר פצועים. אנחנו עדיין בסריקות נרחבות באזור כדי להזים חשד שלא נשאר פה אף מחבל באזור, ובטח לא בסביבה". לדבריו, "אנחנו מתכוונים לבצע מעצרים גם בהמשך, לעשות חיפושים עד שלא שנסגור את האירוע לא נעזוב את הזירה".
מחברת קווים נמסר כי "במהלך נסיעה של קו 79 מחדרה לאור עקיבא נשמעו קולות ירי מחוץ לאוטובוס. הנהג פתח בנסיעה ונמלט מהזירה על מנת למנוע פגיעה בנוסעי האוטובוס. אנו משתתפים בצער משפחות הנרצחים ומאחלים החלמה מהירה לפצועים".
רק ביום שלישי האחרון אירע פיגוע משולב של דריסה ודקירה סמוך למרכז הקניות "ביג" בבאר שבע, שבו נרצחו ארבעה בני אדם בידי מחבל מהיישוב חורה שבנגב. הפיגוע, שאירע בצהרי היום, החל בדריסתו של הרב משה קרביציקי שרכב על אופניו, ובהמשך דקירתם של דוריס יחבס, לורה יצחק ומנחם יחזקאל מנוחין.
בעקבות הפיגוע בחדרה קו הסיוע של עמותת נט"ל פתוח לטובת כל מי שזקוק לסיוע וליווי נפשי. ליצירת קשר ניתן לחייג: 1-800-363-363.