איך לעכב את מחלת האלצהיימר?

כאשר נסגרת דלת, במקום כלשהו נפתח חלון - כך מקובל להבטיח. כעת מתברר, כי האנזים אצטילכולין אסתראז, אחד האנזימים המהירים בטבע, אינו יושב ומחכה לחלונות שייפתחו לפניו, אלא משתמש באופן קבוע בשני פתחים.

המנגנון המפתיע הזה, שגילו באחרונה פרופ' יואל זוסמן מהמחלקה לביולוגיה מבנית שבפקולטה לכימיה ופרופ' ישראל סילמן מהמחלקה לנוירוביולוגיה במכון ויצמן למדע, ביחד עם מדענים מצרפת ומסין, מציע פתרון לשאלה ארוכת שנים באשר למהירות הפעולה המרשימה של האנזים. הבנת מנגנון הפעולה המדויק של האנזים הזה עשויה לאפשר פיתוח אמצעים טובים יותר לטיפול באלצהיימר.

אצטיל-מה?

אצטילכולין אסתראז ממלא תפקיד מרכזי במערכת העצבים: הוא מפסיק את מעבר האות העצבי באמצעות פירוק מהיר של המתווך העצבי אצטילכולין. כאשר יש יותר מדי אצטילכולין בצמתים עצביים, האותות העצביים "נועלים" את השרירים, דבר שעלול לגרום להפסקת נשימה ומוות. זה מה שקורה כאשר גז עצבים, או חומרי הדברה, מעכבים את האנזים המפרק, וגורמים בכך להצטברות מזיקה של המתווך העצבי.

אבל, במקרה של מחלת אלצהיימר, עיכוב האנזים המפרק, המוביל לחיזוק התקשורת העצבית, הוא דווקא תהליך רצוי. ואכן, תרופות למחלת אלצהיימר מתבססות על חומרים שמעכבים את האנזים המפרק. במילים אחרות, הכרה טובה יותר של האנזים עשויה לסייע במציאת דרכים טובות יותר לעיכובו, ובכך להוות בסיס לטיפול מתקדם במחלת האלצהיימר.

כשחקרו פרופ' זוסמן ופרופ' סילמן את המבנה המרחבי של האנזים אצטילכולין אסתראז לפני יותר מ-20 שנה, הם קיוו כי ממצאיהם יסבירו את פעילותו המהירה - האנזים מפרק 100 מיליון מולקולות אצטילכולין בשנייה!

אחת ההשערות הייתה, כי האתר הפעיל (בו מפורק האצטילכולין) נמצא ממש על פני השטח של האנזים. אבל פיענוח המבנה הראה, כי האתר הפעיל מצוי בלב האנזים, בקצה תעלה עמוקה וצרה - שעשויה דווקא ליצור צוואר בקבוק.

נדרשו עוד שני עשורים של השערות, רמזים וחישובים, שרק בסופם קיבלו החוקרים הוכחה ניסיונית חד-משמעית, המצביעה על הפתרון המיוחד שמצא האנזים: "דלת סתרים" אשר נפתחת בתוכו מאפשרת לתוצר לצאת במהירות, ומונעת "פקקי תנועה" בתעלה.

פתח סודי

את ההשערה בדבר קיומה של "דלת סתרים" העלו שני המדענים לפני קרוב לשני עשורים, ובסדרת מחקרים שביצעו בשיתוף עמיתים מרחבי העולם, התחילו להצטבר "עדויות נסיבתיות" לקיומה. עדויות אלה התבססו על מבנה האנזים ועל חישובים אלקטרוסטטיים, אך לא על ממצאים ניסיוניים. ממצאים אחרים שללו את הרעיון.

כך, לדוגמה, גרימת מוטציות במיקום המשוער של דלת הסתרים לא השפיעה על מהירות הפעולה של האנזים, וסימולציה ממוחשבת הראתה כי התוצר יוצא דווקא ממקום אחר.

הממצאים האחרונים, שהתפרסמו בכתב העת המדעי Protein Science, מבוססים על פיענוח המבנה התלת-ממדי של מולקולת האנזים עם אצטילכולין בתוכו, באמצעות קריסטלוגרפיה של קרני X. בחלק מהמבנים הבחינו המדענים בוודאות בקיומה של דלת המאפשרת את מעבר התוצרים החוצה. הדלת ממוקמת בקצה התעלה, ומנגנון הפתיחה שלה מבוסס על שבירת קשר מימן המחבר את שני צידי האנזים (כמו שני חצאי צדפה).

האצטילכולין נכנס דרך התעלה אל האתר הפעיל המצוי בתוכה, ולאחר מכן ממשיכים תוצרי הפירוק לנוע הלאה ויוצאים דרך "דלת הסתרים". המסלול שהתגלה זהה למסלול שנחזה באמצעות חישובים תיאורטיים המבוססים על דינמיקה מולקולרית.

החוקרים מציינים, כי הבנה טובה של המסלול אותו עובר האצטילכולין בתוך האנזים תאפשר, אולי, לפתח חומרים מעכבים יעילים וממוקדים יותר - אשר ישמשו לטיפול בחולי אלצהיימר. ייתכן, לדוגמה, כי אפשר יהיה לסגור את דלת הסתרים, וכך למנוע מהאנזים מלפעול.

המאמר התפרסם במגזין מכון ויצמן למדע.