תרופה אחת לכולם? זה מסוכן! הכירו את הפרמקוגנטיקה
הרופא רשם לכם תרופה לשיכוך כאבים, למיגור דיכאון או נגד סרטן? היא עלולה להיות לא רק בלתי יעילה עבורכם - אלא אפילו מסוכנת. תכירו את התחום הכי חם היום ברפואה והפרויקט הנוכחי של ברק אובמה: פרמקוגנטיקה, התאמת תרופות אישית על פי פרופיל גנטי
מהו הקשר בין הגנים שלכם לתרופות שאתם לוקחים? בינואר האחרון, במסגרת נאום "מצב האומה" השנתי שלו, הכריז נשיא ארצות הברית ברק אובמה על פרויקט חדש ושאפתני: Precision medicine , או בתרגום חופשי: רפואה מותאמת אישית.
"האומה שהכחידה את הפוליו ומיפתה את הגנום האנושי צריכה היום להוביל לעידן החדש של הרפואה – שבו יינתן הטיפול הנכון בזמן הנכון", אמר אובמה, והוסיף כי היוזמה החדשה, שבה יושקעו לא פחות מ-215 מיליארד דולר, "תקרב אותנו לריפוי מחלות כמו סרטן וסוכרת".
ההצהרה הזו הזכירה לרבים את ההכרזה ההיסטורית של הנשיא ריצ'רד ניקסון מ-1971, שהשיקה את פרויקט המלחמה בסרטן. אלא שבמובן מסוים היא מהווה את ההפך הגמור ממנה.
הקריאה לפתח רפואה מותאמת אישית מעודדת חוקרים להשקיע את האנרגיה בחיפוש תרופה לאדם - ולא למחלה. מבחינות מסוימות היא הופכת להיסטוריה את המלחמה בסרטן, כמו גם את המאמצים למצוא תרופה לאלצהיימר, סוכרת או כל מחלה אחרת.
קראו עוד
לראשונה בישראל: ניתוח החלפת מפרק ירך בהתאמה אישית
הכירו: תרופות בהתאמה אישית - כך זה נעשה
לטפל בסרטן הערמונית? בדיקה גנטית תכריע
מתברר שכשאנו מגיעים לרופא והוא מאבחן את המחלה שלנו ורושם לנו תרופה - כלל לא בטוח שהיא תשפיע עלינו לטובה, למרות שהיא נבדקה והוכחה כיעילה למחלה שלנו. ייתכן שבמקרה הספציפי שלנו היא תהיה לא יעילה, או שתגרום לתופעות לוואי - לעתים קשות.
העובדה שאנשים מגיבים אחרת לתרופות ידועה כבר כמה עשרות שנים, אלא שמאז תחילת המילינום התחום עבר שינוי מהותי. "בעבר תשומת הלב של החוקרים הופנתה להבדלים שנובעים מרקע אתני, גיל או תזונה", מסביר ד"ר דוד גורביץ', חוקר התאמה אישית של נוגדי דיכאון מהחוג לגנטיקה מולקולרית באוניברסיטת תל אביב.
"כך למשל, התגלה שאפרו אמריקאים אינם מגיבים לתרופות באותו האופן כמו בהירי עור, ושתרופות מסוימות שטובות עבור האדם הלבן אינן יעילות עבורם - או אפילו עלולות לסכן אותם. אלא שבעקבות שכלול טכנולוגיות הריצוף הגנטי, שאפשרו למפות את הגנום של כל אחד מאיתנו - החוקרים החלו להתמקד בניסיון לאבחן את ההבדלים הגנטיים הבינאישיים, שאחראים לכך שהאחד מושפע לטובה מתרופה מסוימת, והשני נוטל אותה ללא תועלת".
אבל לא כל ההבטחות שעורר המיפוי הגנטי התממשו, וכפי שניתן לראות מהקריאה של אובמה בתחילת השנה, תחום התאמת התרופות האישית עדיין נמצא בחיתוליו. רבים מאיתנו עדיין נוטלים תרופות שאינן יעילות עבורנו או שמסכנות אותנו. אז לאן כל זה הולך, והאם בקרוב לפני נטילת תרופה כלשהי, כל אחד מאיתנו יעבור בדיקה שתראה אם התרופה הזו בכלל יעילה עבורו?
הסטטיסטיקה לגבי יעילות התרופות לא קובעת
התחום המחקרי החדש הזה, שפרץ לחיינו לפני קצת יותר מעשור, נקרא פרמקוגנטיקה - שילוב של פרמקולוגיה וגנטיקה, שמטרתו חקר השונות בתגובת בני האדם לתרופות באמצעות גילוי המרכיבים התורשתיים המעורבים בכך.
בתחילה נראה היה שמדובר במהפכה: אם עד אז חונך הציבור לחשוב שהסטטיסטיקה קובעת, ושתרופה שמשפיעה על רוב החולים היא "תרופה למחלה" - הרי שמנקודה זו החל המדע להפנות את המבט דווקא להבדלים בין אנשים ולא למשותף ביניהם.
המידע החדש ערער אפילו על הסיווג של המחלות. אולי אנחנו טועים כשאנו מדברים על "סרטן שד"? אולי בעצם צריך היה לסווג את המחלה הזו, ואחרות, על פי הגנטיקה השונה של אנשים הלוקים בהן, והתגובה השונה שלהם לתרופות?
התגליות שהצטברו הראו שלא מדובר בתרופה אחת או שתיים: עשרות תרופות, נפוצות יותר ופחות, למחלות קשות וקלות, במרשם רופא ולא במרשם רופא - אינן משפיעות על כולנו באותו האופן.
טמוקסיפן, למשל, תרופה שניתנת למניעת הישנות סרטן השד, לא מספקת שום הגנה ל-6-10 אחוז מהנשים. תרופות מסוימות לאסתמה, כמו סלבוטמון, טרבוטלין ופורמטרול, לא באמת גורמות לכל מי שנוטל אותן להרחבת צינוריות האוויר בריאות; ואפילו ציפרלקס וחברותיה לקבוצת ה- SSRI אינן יעילות עבור כלל הסובלים מדיכאון וחרדה.
השוני בתגובה לתרופות בא לידי ביטוי גם בתופעות הלוואי שעלולות להתלוות לנטילתן. מתברר שבמקרים רבים תופעות הלוואי האלה היו יכולות להימנע לו היינו יודעים מה הפרופיל הגנטי של החולים.
בין התרופות שעלולות לגרום לתופעות לוואי קשות אצל אנשים הנושאים גן מסוים נמצאות תרופות נפוצות מאוד בשימוש כמו קומדין, סטטינים ופניצילין, ואפילו, כפי שמספר ד"ר גורביץ', "התרופה הנמכרת ביותר בעולם - הפרצטמול - שנמצאת במשככי כאבים כמו אקמול ודקסמול, עלולה להוביל אצל חלק קטן מהאוכלוסיה להרעלות כבד מסכנות חיים".
אז למה זה בעצם קורה? מדוע לא כולנו מגיבים לתרופות באותו האופן? אחת הסיבות המרכזיות היא הקצב שבו הגוף מפרק את התרופה, השונה מאדם לאדם. "יש אנשים שהכבד שלהם מפרק תרופות בקצב איטי מהרגיל, ובשל כך הם נמצאים בסיכון יתר להרעלה כתוצאה מנטילת תרופות", מסביר ד"ר גורביץ. "לעומת זאת, יש אנשים שמפרקים תרופות בקצב מהיר מהממוצע, ואצלם התרופות מתפנות מהר מהגוף ולכן הן חסרות תועלת במינונים הרגילים".
"רק כ-72%-76% מהאוכלוסייה מפרקים תרופות בקצב נורמלי. כל היתר מפרקים אותן לאט מדי, מהר מדי או שכלל אינם מפרקים", מחדדת ד"ר עדינה בר חיים, מנהלת אגף מעבדות והמעבדה לפרמקוגנטיקה במרכז הרפואי אסף הרופא. "קצב הפירוק הוא שמשפיע על היעילות ועל תופעות הלוואי של חלק נכבד מהתרופות הפסיכיאטריות, התרופות הקרדיולוגיות, התרופות לסרטן, נוגדי הקרישה ועוד".
התקווה והאכזבה
בשנת 2004 נדמה היה שהתגלה הפתרון לבעיה. חברת התרופות השוויצרית רוש דיאגנוסטיקה בישרה אז על פיתוחה של טכנולוגיה חדשה - שבב שמאפשר לרצף את שני הגנים המרכזיים שאחראים על פירוק התרופות בגופנו.
השבב, שנקרא "אמפליצ'יפ", אושר לשימוש על ידי הרשויות באירופה ובארצות הברית ומפתחיו הבטיחו כי הוא מסוגל לאבחן את "המפרקים האיטיים" וה"מפרקים המהירים" שבינינו.
נדמה היה שזוהי תחילתו של עידן חדש, וכי בעוד שנים ספורות, כאשר יתגלו יתר המנגנונים האחראים לתגובה לתרופות והגנים האחראים להם, ניתן יהיה לעשות לכל אדם אבחון גנטי חד פעמי, שיאפשר לספק לו תעודת זהות פרמקולוגית שבה יופיעו רשימת התרופות שעלולות להיות בלתי יעילות או מסוכנות עבורו.
כדי להשלים את התמונה, ב-2005 חייב ה-FDA את יצרני התרופות להוסיף לרשימת האזהרות המצורפת לתרופה גם התייחסות לגנים ספציפיים שעלולים להשפיע על יעילותה ובטיחותה. אזהרות חדשות, כמו "עלול להיות מסוכן לבעלי שונות גנטית ב- cyp2d6" או "תרופה מסוכנת בשימוש לבעלי חסר בG6PD-" השתרבבו לתוך האזהרות הסטנדרטיות דוגמת "אסור לשימוש לנשים בהיריון".
הגישה החדשה השתחלה גם אל הקווים המנחים בטיפול במחלות כמו איידס, סוגים מסוימים של סרטן וסיסטיק פיברוזיס. הרופאים המטפלים קיבלו הנחיה לערוך בדיקות פרמקוגנטיות לפני מתן התרופה לחולים במחלות האלה.
באותה שנה גילו חוקרים את ההבדלים הגנטיים שמשפיעים על קצב הפירוק של התרופה למניעת קרישה קומדין. ההתרגשות הייתה גדולה, והחוקרים סברו שמעתה והלאה בדיקה גנטית תוכל לחסוך את התהליך המפרך של קביעת המינון המתאים לתרופה.
אבל בשנים הבאות התקוות הגדולות הפכו לאכזבה. "התברר שבהרבה מקרים אין די במיפוי של גן אחד או שניים כדי לנבא את התגובה של אדם לתרופה", אומרת ד"ר בר חיים. "ברוב התרופות קצב הפירוק הוא לא הגורם היחיד שמשפיע. יש אנזימים מסוימים שמשפיעים אף הם על התגובה, ולא תמיד אפשר להסתפק בבדיקה הגנטית".
האכזבה הגיעה לשיאה לפני שנתיים, כשכתב העת היוקרתי New England Journal of Medicine פרסם מאמר שהוכיח שאבחון השוני הגנטי הקשור לקצב פירוק קומדין אינו מועיל בקביעת מינון התרופה, כפי שסברו החוקרים ב-2005.
כל אדם לעצמו
אז אחרי התקווה הגדולה והאכזבה שבעקבותיה - איפה אנחנו עומדים היום? הידע הולך ומצטבר, גם אם הוא לא עומד בלוח הזמנים שהצבנו לו. המודעות לכך שאנו נוטלים תרופות שלא מתאימות לנו - כבר בשיאה. ראשי מדינות ואנשי מדע מנסים לזרז את קצב המחקר הנושא.
ומצד שני - חברות התרופות לא ממתינות שהחוקרים יגיעו למסקנה חד משמעית, וכבר דוהרות קדימה ומוציאות לשוק טכנולוגיות שמשווקות לעתים ישירות לצרכן, וקשה להעריך את מידת יעילותן. התקנות של משרדי הבריאות לא תמיד עומדות בקצב, וגם הרופאים לא תמיד מעודכנים.
בשורה התחתונה, המשמעות של רפואה מותאמת אישית נכון להיום היא שכל אדם דואג לעצמו. ההחלטה לאיזה רופא ללכת ובאיזו מעבדה להיבדק תכתיב במידה רבה את השאלה אם תדעו שהתרופה שאתם נוטלים מתאימה לכם או לא. ובאותה מידה - ייתכן שתשליכו כמה אלפי שקלים על בדיקה שהיא בגדר הבטחת שווא, ושתוצאותיה לא יהיו מדויקות.
לפי משרד הבריאות, בסל הבריאות כלולות כיום 7 בדיקות פרמקוגנטיות, שעל פי ההנחיות לרופאים יש לבצע אותן לפני מתן תרופה. רובן נועדו להתאמה של טיפולים כנגד סרטן מסוגים שונים (ריאות, לוקמיה, מעי ושד).
לפי מספר ההזמנות שמתקבלות במעבדה הפרמקוגנטית של אסף הרופא, מתקבל הרושם שהבדיקות להתאמה תרופתית הפכו לחלק בלתי נפרד מתחום האונקולוגיה. גם בעלונים לצרכן המצורפים לתרופות כנגד אפילפסיה ואיידס, כמו גם למשכך הכאבים קודאין, הוסיף משרד הבריאות אזהרות המתייחסות לשונות גנטית שעלולה להעלות סיכון לתופעות לוואי.
במקביל פועלים מרכזים מתקדמים לבדיקות להתאמת תרופות בארץ ובעולם, שבהם נערכות בדיקות באמצעים שונים כדי לנבא את התגובה לתרופה. כך למשל, את הבדיקה ליעילות של טמוקסיפן מבצעים באמצעות שילוב בין בדיקה גנטית לבדיקת רמות תרופה בדם - שמלמדת איזה מינון של התרופה התפרק בפועל לאחר זמן מסוים. את הבדיקה ליעילות ריטלין, לעומת זאת, עושים רק באמצעות בדיקת רמות התרופה בדם.
"ואחרי כל זה", אומרת ד"ר בר-חיים, "עדיין לא כל הרופאים מודעים לבדיקות הקיימות או לחשיבותן. כבר כמה שנים שיש קורסים בפרמקוגנטיקה בבתי הספר לרפואה, כך שרוב הרופאים הצעירים מכירים את הנושא, אבל בין הרופאים הוותיקים יש כאלה שלא מודעים אליו מספיק. ישנם, למשל, רופאים שרושמים לנשים עם סרטן שד טמוקסיפן בלי לשלוח אותן לבדיקת התאמה. כך קורה שלא מעט נשים נוטלות תרופה עם תופעות לוואי קשות, שאינה משפרת את תוחלת החיים שלהן בכלל".
1,000 דולר לבדיקה
במקביל, כאמור, לא מעט חברות מסחריות יוצאות לשוק עם בדיקות שמבטיחות התאמת תרופות אישית. לאיש לא ברור עד כמה הן יעילות, והאם הן צריכות לקבל אישור - ואיזה - לפני שיגבו כמה אלפי שקלים על המידע שהן מספקות. לא פלא שכותרתה של הכתבה שפורסמה בנושא לפני שבע שנים במגזין "WIRED", הייתה: "תעשיית הבדיקות הגנטיות זקוקה לשריף".
בחודשים האחרונים למשל, החלה חברת התרופות הישראלית כ.צ.ט לייבא בדיקה פרמקוגנטית בשם נוירופרמג’ן (Neuropharmgen). הבדיקה, שעלותה 700-1000 דולר, מבטיחה לקצר את הדרך המפרכת שעוברים הסובלים מדיכאון, חרדה והפרעות פסיכיאטריות אחרות למציאת התרופה שתקל עליהם, דרך שעלולה לכלול גם תופעות לוואי קשות ואפילו נטייה לאובדנות.
האם הבדיקה החדשה מסוגלת לקיים את ההבטחות? נכון לעכשיו אין די מידע בנושא. "הבדיקה מבוססת בעיקר על שונות בגנים המשפיעים על קצב הפינוי של התרופות מהגוף, אך חלק גדול מהשונות בתגובה לתרופות, לרבות פסיכיאטריות, אינו קשור לקצב הפירוק שלהן", אומר ד"ר גורביץ. "חלק מהגורמים הגנטיים האחרים שמסבירים את ההבדלים בתגובה לתרופות, והנכללים בבדיקה זו, מבוססים על מחקרים קטנים מדי או רק על מחקר יחיד וטרם קיבלו המלצה של ה-FDA. המלצה זו ניתנת רק אחרי שנאסף מידע מהימן על הקשר בין התרופה ליעילות או לבטיחות שלהן. לכן עדיף לדעתי להמתין להמלצות אלה.
וזוהי רק דוגמה אחת מני רבות. בחברת התרופות הישראלית פרונטו למשל, מציעים בדיקות לגילוי גן שעלול לגרום לתופעות לוואי מסכנות חיים בטיפולים כימותרפיים.
הבדיקה "5fu" רלוונטית לטיפול בסרטן המעי הגס או הוושט, והבדיקה "אירינוטקאן" - לסרטן מעי גרורתי. חברת התרופות האמריקאית אדמרה כבר מסמנת את הדור הבא של הפרמקוגנטיקה. בשנה האחרונה היא משווקת בדיקה שסוקרת 13 גנים ומתיימרת לספק את תעודת הזהות של התגובה שלנו ל-76 תרופות.
אפילו ה-FDA לא בטוח מהו תפקידו אל מול התופעה. ב-2013 אמנם הוא אסר על "andme23", חברה שמספקת מידע גנטי ישירות לצרכן, למכור תוצאות של בדיקות פרמקוגנטיות. זאת מתוך חשש שמא אנשים יפרשו את הבדיקות לא נכון, יפסיקו ליטול תרופות החיוניות להם או יקבעו בעצמם את המינון בלי ייעוץ רופא. אבל ההחלטה הזו בוצעה לאחר תקופה שבה החברה כבר מכרה את הבדיקה.
אבל גם אם התאמת התרופות האישית נמצאת עדיין בראשית דרכה, צריך להעריך את עצם קיומה ואת ההישגים שכבר רשמה עד היום. לפחות היום אנחנו יכולים להתייצב מול הרופא ולומר "נדמה לי שהתרופה הזו לא משפיעה עלי", או "היא עושה לי כאבי ראש איומים", בלי לחשוש שהעובדה שאנו מגיבים אחרת מתייגת אותנו כ"מטורפים".
צפו בקטע מתוך נאומו של אובמה בנושא
לפנייה לכתב/ת 
