המצוד אחר נגיף השפעת הרצחני: החיפוש ממשיך
בשנת 1995 יצאו מספר חוקרים לחפש את נגיף השפעת שגרם בשנת 1918 למותם של רבים, ונעלם כלא היה. בין השיטות במצוד: טכנולוגיות גנטיות, נבירה בארכיונים היסטוריים ועבודת בילוש יסודית. כתבה שנייה בסדרה
ב-1995 יצאנו לחפש את נגיף 1918 ברקמות ממקור אחר: דגימות ארכיוניות מנתיחות שלאחר המוות שנשמרו במכון הפתולוגי של הצבא. במשך כמה שנים השתכללנו והתמחינו במיצוי חומר גנטי נגיפי מרקמות הרוסות או במצב של ריקבון לצורכי אבחון. ב-1994, לדוגמה, אפשרו לנו שיטותינו החדשות לסייע לפתולוג היונקים הימיים של המכון הפתולוגי הצבאי בחקירת מוות המוני של דולפינים שיוחס תחילה לרעלן קטלני שמופרש מאצות אדומות.
אף שרקמות הדולפינים שקיבלנו היו במצב של ריקבון מתקדם, מיצינו מהן כמות רנ"א מספקת לזיהוי נגיף חדש, דומה לנגיף הכלבת, שהיה הגורם האמיתי למות הדולפינים. עד מהרה התחלנו לתהות אם נצליח, בכלינו החדשים, לפתור תעלומות רפואיות ישנות.
המכון הפתולוגי הצבאי הוא המשכו של מוזיאון הרפואה של צבא ארה"ב שנוסד ב-1862. המכון גדל בד בבד עם צמיחתו של תחום הפתולוגיה, וכעת מצוי ברשותו אוסף של שלושה מיליון פריטים. כשנודע לנו שהפריטים כוללים דגימות מנתיחות לאחר המוות של קורבנות השפעת של 1918, החלטנו לצאת בעקבותיו של הנגיף ההוא. במחקרנו הראשוני, בדקנו 78 דוגמאות רקמה מקורבנות הסתיו הקטלני של 1918, והתמקדנו באלה שבהם ניכרה פגיעה בריאות האופיינית לחולים שמתו במהירות. מכיוון שנגיף השפעת נעלם בדרך כלל מן הריאות כמה ימים לאחר ההדבקה, הסיכוי הגבוה ביותר למצוא שרידי נגיפים היה באותם קורבנות.
כמקובל באותם ימים, שימור דוגמאות מנתיחות לאחר המוות נעשה על ידי השריה בפורמלין ולאחר מכן הטבעה בפרפין. שליפת מקטעים גנטיים זעירים של הנגיף מאותן רקמות "מקובעות" בנות 80 הייתה אתגר רציני לטכניקה שפיתחנו. לאחר שנה מיוסרת של תוצאות שליליות, מצאנו ב-1996 את הדגימה הראשונה שנתנה תגובה חיובית, דגימה מריאה של חייל שמת בספטמבר 1918 בפורט ג'קסון שבדרום קרוליינה. הצלחנו לקבוע את רצף הנוקלאוטידים במקטעים קטנים של חמישה גֶנים של נגיף השפעת שנלקחו מדגימה זו.
ממשיכים לחפש
אך כדי לוודא שהרצפים אכן שייכים לנגיף 1918 הקטלני, המשכנו לחפש עוד דגימות חיוביות. זיהינו עוד אחת ב-1997. חייל זה מת, גם הוא, בספטמבר 1918, במחנה אפטון שבניו יורק. בזכות הדגימה השנייה יכולנו לאשר את נכונות רצפי הגנים שהיו לנו, אך בשל הכמות הזעומה של רקמה שנשארה מן הדגימות חששנו שלעולם לא נוכל לגלות את הרצף השלם.
הפתרון לבעייתנו בא ממקור לא צפוי, ב-1997: יוהן הולטין, שכבר היה אז פתולוג בדימוס בן 73, קרא על התוצאות הראשוניות שלנו. הוא הציע לחזור ל-Mission Brevig ולנסות למצוא את מבוקשנו בגופות הקורבנות הקבורות בקרח עד. ארבעים ושש שנים לאחר ניסיונו הראשון, ברשות מועצת Mission Brevig, לקח הולטין ביופסיות מריאות קפואות של ארבעה מקורבנות השפעת. באחת מן הדגימות, שנלקחה מאישה שגילה לא ידוע, מצאנו רנ"א של נגיף שפעת שסיפק את המפתח לקביעת הרצף המלא של גנום הנגיף מ-1918.
בהמשך ערכה קבוצתנו, בשיתוף פעולה עם עמיתים בריטיים, סקירה של דגימות רקמה של קורבנות שפעת מבית החולים המלכותי בלונדון. הצלחנו לבצע אנליזה של גנים של נגיפי שפעת בשניים מן המקרים, ומצאנו שהם כמעט זהים לדגימות מאמריקה הצפונית. מה שאישר את ההתפשטות המהירה של נגיף אחד. אך מה יכולים הרצפים לספר לנו על אלימותו ועל מקורו של זן 1918? כדי להשיב על שאלות אלה נחוץ מעט רקע על האופן שבו נגיפי השפעת פועלים וגורמים למחלה בפונדקאים שונים.
פניה המשתנים של השפעת
כל שלושת זני השפעת החדשים שחוללו מגפות ב-100 השנים האחרונות נמנים על קבוצה A של נגיפי שפעת. לשפעת שלוש צורות עיקריות, הקרויות A, B ו-C. שתי האחרונות פוגעות רק בבני אדם, ומעולם לא גרמו למגפות.
נגיפי שפעת מסוג A, לעומת זאת, תוקפים מגוון רחב של בעלי חיים, ובהם בעלי כנף, חזירים, סוסים, בני אדם ויונקים אחרים. עופות מים, כגון ברווזים, מהווים "מאגר" טבעי לכל התת-זנים המוכרים של שפעת A. פירוש הדבר, שהנגיף חי במעי העוף אך אינו גורם לתסמינים. ואולם, זני הבר של שפעת העופות יכולים לעבור מוטציות עם הזמן ולהחליף חומר גנטי עם זני שפעת אחרים, וכך נוצרים נגיפים חדשים שיכולים להתפשט בקרב יונקים ובעלי כנף.
מחזור החיים ומבנה הגנום של נגיף שפעת A מאפשרים לו להשתנות ולהחליף חומר גנטי בקלות. החומר הגנטי של הנגיף מורכב משמונה מקטעי רנ"א נפרדים, עטופים בקרום שומני משובץ בחלבונים. כדי להתרבות, הנגיף נקשר לתא חי וחודר לתוכו, שם הוא משתלט על מנגנוני התא וגורם לו לייצר את חלבוני הנגיף ועותקים חדשים של רנ"א נגיפי.
מעותקים אלה נוצרים נגיפים חדשים שפורצים מתוך התא ומתקיפים תאים אחרים. אין מנגנון הגהה המבטיח כי עותקי הרנ"א יהיו מדויקים, ולכן שגיאות המובילות להיווצרות מוטציות הן שכיחות. יותר מזה, אם שני זנים שונים של שפעת חודרים לאותו התא, מקטעי הרנ"א שלהם יכולים להתערבב וליצור נגיפים המכילים תערובת של גנים משני הזנים. "סידור מחדש" זה של גנים נגיפיים הוא מנגנון חשוב ליצירת זנים חדשים ומגוונים.
שני חלבונים מזהים
בזיהוי נגיפים שונים של שפעת A, מתייחסים לשני חלבונים אופייניים הנמצאים על פני הנגיף. האחד הוא המאגלוטינין (hemagglutinin, HA), שיש לו לפחות 15 גרסאות ידועות, או תת-סוגים. האחר הוא נוראמינידאז (neuraminidase, NA), אשר לו תשעה תת-סוגים. חשיפה לחלבונים אלה מייצרת בפונדקאי נוגדנים מסוימים. נגיף 1918 היה הראשון שכונה בשם “H1N1”, בהתבסס על נוגדנים שנמצאו בדמם של ניצולי המחלה. צאצאים מסוכנים פחות של H1N1 היו זני השפעת העיקריים עד 1957, עת הגיח הנגיף H2N2 רחב-התפוצה. הזן הנפוץ מאז 1968 הוא H3N3, והוא זה שחולל את ההתפרצות הנרחבת בשנה ההיא.
תת-סוגי החלבונים HA ו-NA שעל נגיף מסוים של שפעת A הם יותר מִתגי זיהוי; החלבונים חיוניים להתרבות הנגיף ומהווים מטרות תקיפה עיקריות למערכת החיסון של הפונדקאי הנגוע. מולקולות HA גורמות להדבקה על ידי היקשרות לקולטנים שעל פניהם של תאים מסוימים בפונדקאי. אלה הם, על פי רוב, התאים המרפדים את מערכת הנשימה ביונקים ואת המעיים בעופות. החלבון NA מאפשר לעותקים חדשים של הנגיף להימלט מהתא הפונדקאי ולצאת להדביק תאים אחרים.
לאחר החשיפה הראשונה של הפונדקאי לתת-סוג של HA, יחסמו נוגדנים כל היקשרות עתידית לקולטנים וימנעו הדבקה חוזרת באותו זן. אך מעת לעת מופיעים נגיפי שפעת בעלי תת-סוגים חדשים של HA, כנראה עקב ערבוב גנים עם זנים ממאגר נגיפי שפעת שבהם נגועים עופות הבר.
בדרך כלל, חלבוני HA של שפעת המותאמים לעופות אינם נקשרים היטב לקולטנים השכיחים על פני תאי מערכת הנשימה של האדם, ועל כן, כדי שנגיף עופות יתרבה ביעילות בבני אדם, חייבת זיקת ההיקשרות של ה-HA שלו לעבור שינוי. עד לאחרונה הראו הראיות שנגיף שפעת ייחודי לעופות אינו יכול להדביק בני אדם באופן ישיר, אך ב-1997 נוגעו בהונג קונג 18 אנשים בנגיף שפעת העופות H5N1, ושישה מהם מתו. בשנים 2003 ו-2004 נפוצה בקרב העופות באסיה גרסה פתוגנית עוד יותר של H5N1, וזו גרמה למותם של יותר מ-30 בני אדם בווייטנאם ובתאילנד.
מידת הסכנה הנשקפת לפונדקאי מנגיף שפעת נקבעת על ידי מערכת מורכבת של גורמים, ובהם קלות החדירה שלו לרקמות שונות, מהירות ההתרבות ועוצמת התגובה של מערכת החיסון של הפונדקאי. על כן, אם נבין מה בדיוק גרם לתפוצתו הרחבה ולאלימותו של נגיף 1918, נוכל ללמוד רבות על דרגת האיום הנשקף מכל נגיף שפעת.
לפנייה לכתב/ת 
