הסוד הגנטי לאריכות ימים

אפשר ללמוד לא מעט על מצבה של מכונית משומשת על פי שנת הייצור שלה ועל פי מספר הקילומטרים שהיא גמעה. הבלאי עקב נסיעה רבה ומשך הזמן שחלף, גובים ללא ספק את מחירם. תהליך דומה מתרחש מן הסתם גם כשבני אדם מזדקנים, אך מכיוון שמכונות שונות באופן מהותי מיצורים חיים ההשוואה לקויה. מערכות ביולוגיות מסוגלות להגיב לסביבתן ולהשתמש באנרגיה שלהן כדי להגן על עצמן ולתקן את עצמן ולכן תהליך ההתדרדרות שלהן אינו כה נחרץ.

בעבר, סברו מדענים שההזדקנות אינה רק התדרדרות אלא גם המשך פעיל של התפתחות האורגניזם על פי התכנית הגנטית שלו. כשמגיע הפרט לבגרות, "גנים של הזדקנות" מתחילים לכוון אותו אל עבר הקבר. הרעיון הזה נפסל, והסברה הרווחת כיום היא שהזדקנות אינה אלא בלאי הנובע מדעיכת מערכות התחזוקה ותיקון הגוף. על פי ההיגיון הרווח, לברירה הטבעית אין סיבה לקיים מערכות כאלו לאחר שפרט כלשהו עבר את גיל הרבייה.

אבל אנחנו וחוקרים אחרים גילינו שמשפחה של גנים הקשורים ביכולתו של הפרט לשרוד במצבי דחק, כמו חום גדול או חוסר מזון או מים, יכולה לשמר את מנגנוני ההגנה והתיקון הטבעיים ללא קשר לגיל. גנים אלו משפרים את יכולת הגוף לשרוד ולכן משפרים את סיכויי הפרט בשעת משבר. ואם פעילות גנים אלו נמשכת לאורך זמן, הם יכולים גם לשפר מאוד את בריאות האורגניזם ולהאריך את חייו. למעשה, גנים אלו פועלים להפך מגני ההזדקנות, כלומר, הם גנים מאריכי חיים.

התחלנו לחקור את הנושא לפני כ-15 שנה כשהנחנו שהאבולוציה תעדיף מנגנון בקרה אוניברסלי כדי לתאם את התגובה המוכרת למצבי עקה. אם נצליח לזהות את הגן או את הגנים המשמשים כבקרי-על של מנגנון זה, ולפיכך פועלים כווסתי-על של תוחלת החיים, נוכל להשתמש במנגנוני ההגנה הטבעיים האלה כנשק נגד המחלות וההתדרדרות הנחשבות היום שם נרדף להזדקנות.

גנים רבים שהתגלו בזמן האחרון, הנושאים שמות סתומים כמו daf-2, pit-1, amp-1, clk-1 ו-p66Shc, משפיעים על העמידות למצבי עקה ועל תוחלת החיים של חיות מעבדה. הדבר המרמז שהם חלק ממנגנון בסיסי המאפשר הישרדות בזמן מצוקה. אבל שתי המעבדות שלנו התמקדו בגן הנקרא SIR2, המצוי בצורה זו או אחרת בכל היצורים שנחקרו עד כה, החל בשמרים וכלה באדם. הוספת עותקים של הגן מאריכה את תוחלת החיים ביצורים שונים כגון שמרים, תולעים עגולות וזבובי פירות, ואנו חוקרים כעת האם אותו דבר קורה גם בחיות גדולות יותר, עכברים למשל.

הגן SIR2 הוא אחד הגנים מאריכי החיים הראשונים שהתגלו ואחד המאופיינים ביותר, לכן נתמקד בו במאמר זה. מנגנון הפעילות שלו מדגים איך מנגנון הישרדות מבוקר גנטית יכול להאריך חיים ולשפר בריאות, ויש עדויות רבות לכך ש-SIR2 הוא הווסת המרכזי של מנגנון זה.

גילינו בפעם הראשונה ש-SIR2 הוא גן מאריך חיים משום ששאלנו מה גורם לתאי שמרים להזדקן והאם גן בודד עשוי לבקר הזדקנות באורגניזם פשוט זה. רבים חשבו שחקירת תוחלת החיים בשמרים לא תלמד אותנו דבר וחצי דבר על הזדקנות בבני אדם. הזדקנות בשמרים נמדדת במספר החלוקות שעובר תא-אֵם לפני שהוא מת. אורך החיים הטיפוסי של תא שמרים הוא בערך 20 חלוקות.

אחד מאתנו (גארנט) החל לסרוק מושבות שמרים בחיפוש אחר תאים בעלי תוחלת חיים ארוכה במיוחד, בתקווה לאתר גנים שעשויים להיות אחראים לאריכות החיים. סריקה זו הניבה גילוי מוטציה יחידה בגן הנקרא SIR4, המקודד חלבון הנמצא בתצמיד (complex) עם האנזים Sir2. המוטציה ב-SIR4 גרמה לחלבון Sir2 להתקבץ באזור מסוים בגנום השמרים המכיל רצפים חוזרים ונשנים של דנ"א ריבוזומלי (rDNA).

הגנים באזור זה מכילים את הקוד לייצור חלבוני הריבוזום, שהוא בית המלאכה התאי לייצור חלבונים. בממוצע, קיימות יותר מ-100 חזרות של rDNA בגנום שמרים, והתא מתקשה לשמור אותן במצב יציב. רצפים חוזרים מועדים לשחלוף זה עם זה, וכשהתהליך מתרחש בבני אדם הוא עלול להוביל למגוון מחלות, כמו סרטן או מחלת הנטינגטון. ממצאינו בשמרים רמזו שתהליך ההזדקנות בתא-האם נגרם מאי-יציבות כלשהי באזור ה-rDNA, ושחלבוני Sir עוזרים להגביר את היציבות.

למעשה, גילינו סוג מפתיע של אי-יציבות ב-rDNA. אחרי כמה חלוקות, תאי-האם מייצרים עותקים נוספים של rDNA בצורת טבעות הנתלשות החוצה מהגנום. טבעות rDNA אלו, הנמצאות מחוץ לכרומוזומים מכונות ERC (extrachromosomal rDNA circles) והן משוכפלות צד בצד עם הכרומוזומים לפני חלוקת התא, אך נשארות בגרעין של תא האם. כלומר, תא האם צובר מספר גדל והולך של טבעות המובילות אותו בסופו של דבר אל מותו. אולי הסיבה היא ששכפולן של מולקולות ERC דורש משאבים כה רבים עד שתא האם אינו מסוגל עוד לשכפל את הגנום שלו עצמו.

לעומת זאת, כשמוסיפים עותק של הגן SIR2 לתאי שמרים, טבעות ה-rDNA אינן נוצרות וחיי התא מתארכים ב-30%. ממצא זה יכול אמנם להסביר איך SIR2 פועל כגן מאריך חיים בשמרים, אך למרבה ההפתעה גילינו עד מהרה שעותקים נוספים של SIR2 מאריכים גם את חיי התולעת העגולה ב-50%. הופתענו לא רק בגלל הדמיון הזה בין יצורים הרחוקים כל כך זה מזה מבחינה אבולוציונית, אלא גם בגלל העובדה שגוף התולעת הבוגרת מכיל אך ורק תאים שאינם מתחלקים. כלומר, מנגנון ההזדקנות הפועל בשמרים התלוי בשכפול הדנ"א אינו מתאים לתולעים. רצינו להבין אפוא מה בדיוק עושה הגן SIR2.

כפי שגילינו, הגן מקודד אנזים שפעילותו לא הייתה מוכרת עד אז. בתוך תא הדנ"א כרוך סביב תצמיד של חלבוני אריזה המכונים היסטונים. חלבונים אלו נושאים תגיות כימיות, כגון קבוצות אצטיל, הקובעות עד כמה הדוקה אריזת הדנ"א. כשמסירים קבוצות אצטיל מההיסטונים, האריזה הדוקה יותר והדנ"א אינו נגיש לאנזימים האחראיים לניתוק טבעות ה-rDNA מהכרומוזום. דנ"א במצב הדוק כזה נקרא דנ"א דומם, כי גנים המצויים באזורים כאלו אינם נגישים ולכן אינם מופעלים.

באותה עת כבר היה ידוע שחלבוני Sir מעורבים בהשתקת גנים, ואמנם פירוש ראשי התיבות SIR - silent information regulator - הוא וסת מידע דומם. Sir2 הוא אחד מכמה אנזימים המסירים את תגיות האצטיל מההיסטונים, אך כפי שגילינו, הוא ייחודי מפני שפעילותו האנזימתית תלויה תלות מוחלטת בקיומה של המולקולה הקטנה והנפוצה NAD. מולקולות NAD מוכרות כבר זמן רב כנחוצות בתגובות חילוף חומרים רבות בתאים. הזיקה בין Sir2 לבין NAD מלהיבה משום שהיא מקשרת בין פעילותו של Sir2 לבין חילוף חומרים וכך, אולי, גם מקשרת אותו אל התלות שנמצאה בין תזונה דלת קלוריות לבין האטת ההזדקנות.