למה תאי הרג משתמשים בשני סוגי נשק?

המערכת החיסונית מתאפיינת ביכולת תגובה חזקה ונמרצת כנגד פולשים זרים כמו חיידקים, נגיפים וגם איברים מושתלים, ובתנאים מסוימים אף כנגד סוגים של תאים סרטניים. במקביל לכך היא מפעילה אסטרטגיה שמטרתה לשמר את כושר ההתגוננות לאורך זמן - באמצעות יצירת "זיכרון חיסוני" כנגד גורמים אלה.

מחקר של מדעני מכון ויצמן למדע מראה, כי יחידות העילית של מערכת החיסון - תאי T הורגים - נוקטות גם הן אסטרטגיה כפולה, והן כוללות שני טיפוסים שונים של "תאים-חיילים": האחד הורג את תאי המטרה באמצעות הפרשת החלבון הקטלני פרפורין, ואילו השני מתמחה בקטילת תאי מטרה בדרך של הפעלת קולטנים הגורמים לתא המטרה "לאבד את עצמו לדעת" באמצעות הפעלת מנגנון האפופטוזיס - ללא כל הפרשת חומרים רעילים.

יכולתם של תאי הרג מסוג (T Cytotoxic T Lymphcytes – CTL) להרוג תאים אחרים עומדת בבסיסן של מספר תגובות חיסוניות חיוניות. תאים אלה יודעים לאתר ולתקוף את הפולשים המסתתרים בגופנו. בין אלה אפשר למנות תאים שנכבשו בידי נגיפים או חיידקים, ואף תאים סרטניים המתחזים לתאים נורמליים כדי לחמוק מפגיעתה של המערכת החיסונית. התקפות של תאי T הורגים על תאים זרים הן שגורמות להחלמה מהדבקה נגיפית כמו שפעת, אך גם לתופעה הלא-רצויה של דחיית שתלים.

פעילות יתר שלהם עלולה לגרום לנזק ואף למחלות אוטו-אימוניות. במקרים אחרים, רקמות גוף הנגועות בנגיפים נפגעות חלקית מבלי שהנגיף יושמד לחלוטין, כמו בדלקת כבד נגיפית כרונית. פעילות לא מספקת של תאי T הורגים עלולה להוביל להתפתחות מחלות, ולעיתים אף לסרטן.

פרופ' גדעון ברקה מהמחלקה לאימונולוגיה במכון ויצמן למדע, מחלוצי המחקר בתחום, חוקר את תאי ה-T ההורגים יותר מ-40 שנה. מחקריו סוכמו בספר Killer lymphocytes שנכתב בשותפות עם פרופ' ויליאם ר. קלארק (Clark), והתפרסם בהוצאת Springer.

את ההשערה הראשונה בדבר מנגנון ההרג המולקולרי של תאי T הורגים העלה פייר הנקארט מהמכון הלאומי לבריאות של ארה"ב (NIH). הנקארט גילה, כי תאי T משמידים את תאי המטרה שלהם באמצעות הפרשת חלבון קטלני בשם פרפורין (perforin), והציע שהחלבון יוצר חורים בקרום תא המטרה, ובכך גורם למותו. במחקרים של פרופ' ברקה וד"ר דליה רוזן לא נמצאו כל עדויות לכך, אולם התגלו ראיות למנגנון חלופי חדש, שאינו כרוך בהפרשת פרפורין, אלא מתנהל כמעין "קרב מגע" בין קולטנים המוצגים על קרומי תאי T ההורגים לבין אלה המתבטאים על תאי

המטרה.

הקישור בין מולקולה המוצגת על קרומו של תא ה-T (הקרויה FasL) לבין קולטן המוות המוצג על קרום תא המטרה (FAS) - שהתגלו על-ידי פרופ' שיגצו נגטה היפני ופרופ' פיטר קרמר הגרמני - מהווה את "לחיצת ההדק" הגורמת למותו של תא המטרה. בהמשך התברר, כי שני הצוותים המדעיים צדקו, וכי שני מנגנוני ההרג פועלים זה לצד זה. שניהם מבוססים על מנגנון זהה לזיהוי תאי המטרה, ולשני המנגנונים תוצאה אחת - מות תא המטרה. אם כך, לשם מה זקוקים תאי ה-T ההורגים לשני מנגנוני הרג שונים, ומה מקורם?

שאלה זו עמדה במוקד מחקרו הנוכחי של פרופ' ברקה, שהתפרסם באחרונה בכתב-העת של האגודה הבריטית לאימונולוגיה (Immunology), ובו השתתפו תלמידי המחקר אביחי מירז ושאול הררי, ד"ר אורית גל גרבר, וכן ד"ר דוד חסין מהמרכז הרפואי תל-אביב על-שם סוראסקי, ששהה במעבדתו של ברקה במסגרת שנת שבתון.

חברי הצוות השתמשו במודל המאפשר מעקב אחר פעילות תאי ה-T ההורגים במהלך דחיית שתל של גידול סרטני. תגובת הדחייה מובילה למותם של התאים המושתלים, ובזירת האירוע נותרים תאי T הורגים. ממצאי המחקר מראים, כי שני מנגנוני ההרג מופעלים בעוצמות שונות לאורך התגובה החיסונית, משלימים זה את זה, ומשרתים מטרות שונות: מייד עם החשיפה לתאים מושתלים מתחיל לפעול מנגנון ההרג באמצעות פרפורין, שהוא מהיר ותוקפני יותר.

רוב תאי ה-T ההורגים שנמצאו בזירת הקרב השתמשו במנגנון זה, וכמותם הגיעה לשיא בזמן דחיית השתל - כשבוע לאחר החדרתו. בד בבד עם המתת תאי הגידול מתו גם רבים מתאי ה-T ההורגים - תופעה מוכרת, שמטרתה למנוע פעילות-יתר הרסנית של המערכת החיסונית. בהמשך נמצאו בזירת הקרב תאי T הורגים חסרי פרפורין, המשתמשים במנגנון FasL. תאים אלה משמרים את פעילותם ההרסנית לאורך זמן וניתנים לגילוי גם חודש ויותר לאחר הדחייה, והם ממלאים תפקיד בבקרת תגובת החיסון.

"העבודה סוגרת מעגל ומוכיחה את הבסיס התאי הדו-מנגנוני לתהליכי ההרג השונים שהתגלו", אומר פרופ' ברקה. "קיומם של מנגנונים חלופיים ומשלימים הוא תופעה אופיינית למערכת החיסונית, שהיא מערכת דינמית העוברת תהליכי התבגרות, שינוי ושימור (זיכרון) כדי להתאים את עצמה לצורכי הגוף: להיפטר במהירות האפשרית מתאים מודבקים בנגיפים או מגורמים זרים, ואחר כך ליצור מצב מתמשך של פעילות חיסונית משמרת".

בהיבט רחב יותר, שני הסוגים של תאי ה-T ההורגים, אשר משתמשים בשתי אסטרטגיות תקיפה שונות, מאפשרים כיסוי טווח רחב של אתגרים והתמודדות עם נגיפים, עם חיידקים, ואף עם גידולים סרטניים שפיתחו שיטות התחמקות מאחד ממנגנוני ההרג.

ממצאי המחקר עשויים לשפר את יכולתם של רופאים להעריך את סיכויי ההיקלטות של איברים מושתלים לאחר ביצוע ההשתלה, שכן החיזוי המקובל כיום - המבוסס בעיקר על נוכחותם של תאים מייצרי פרפורין בביופסיה הנלקחת מן האיבר המושתל - אינו מדויק דיו. פרופ' ברקה סבור, כי בדיקה שתכלול גם את זיהוי התאים המשתמשים במנגנון FasL תהווה מדד משלים להערכת עוצמת התגובה החיסונית המופעלת נגד האיבר המושתל, ותסייע בקביעת נחיצותן של תרופות מדכאות דחייה.