למה מכרו לנו שהורמונים בגיל המעבר מסוכנים?

נדיר למצוא חוקרים במחקר מדעי שקמים ומודים: הטינו את תוצאות המחקר. למעשה, זה לא קורה בכלל. פרופ' רוברט לנגר, מומחה לרפואה מונעת, רפואת משפחה ואפידמיולוגיה, הוא חריג. הפרופ’, שהיה אחד החוקרים הראשיים במחקר ה־WHI (Women Health Initiative), הראה לכאורה שנטילת הורמונים חלופיים מגדילה משמעותית את הסיכון למחלות לב וכלי דם ולסרטן השד. עכשיו הוא טוען בריאיון בלעדי למגזין מנטה שממצאי המחקר היו מעוותים ומוטים. ”חובתי לומר זאת, כי הדיווח המוטה הזה גרם נזק להרבה מאוד נשים”, הוא מצהיר.

תזכורת קצרה. ה־ WHI היה המחקר המקיף והיוקרתי ביותר שהתקיים אי פעם בנושא ההורמונים החלופיים, והוא מומן על ידי ה־NIH (המוסד הלאומי לבריאות בארצות הברית), בעלות של כמיליארד דולר (!). הוא כלל 56 מרכזים ברחבי ארצות הברית והשתתפו בו 16,608 נשים, כשבזרוע המרכזית שלו טופלו מחצית מהמשתתפות באסטרוגן ופרוגסטרון, ואילו המחצית השנייה קיבלה תרופת דמה. זרוע נוספת כללה נשים שעברו כריתת רחם, ולכן קיבלו אסטרוגן בלבד (שכן מטרת הפרוגסטרון היא להגן על הרחם מפני הפעולה הבלעדית של אסטרוגן, העלולה להגביר את הסיכון לסרטן רירית הרחם).

המחקר היה אמור להימשך שמונה שנים, אך הופסק במאי 2002, כשלוש שנים לפני הסיום המתוכנן, לאחר שתוצאות הביניים הצביעו, לכאורה, על ממצאים מדאיגים ביותר: בניגוד מוחלט לציפיות שעלו ממחקרים אפידמיולוגיים קודמים, שהצביעו על השפעה מגינה של ההורמונים החלופיים על הלב ועל כלי הדם – הסיכון היחסי של התקפי לב בקרב הנשים שנטלו את ההורמונים במחקר ה־WHI היה גבוה ב־29% בהשוואה לאלה שלא קיבלו את הטיפול, והסיכון היחסי של מקרי השבץ היה גבוה ב־41%. נוסף על כך, הסיכון היחסי של מקרי סרטן השד היה גבוה ב־26%.

אוכלוסייה לא מייצגת

באופן לא מפתיע, לממצאים אלה היו השלכות דרמטיות: נשים רבות ברחבי העולם השליכו את ההורמונים, וגם הרופאים נבהלו וצמצמו משמעותית את היקף המרשמים. כבר בסוף שנת 2002 נרשמה ירידה של 40% כמעט בצריכת התרופות האלה בארצות הברית, וב־2003 צנח מספר המרשמים שם ב־20 מיליון לעומת 2002.

אך כשהסערה הראשונית שככה והארגונים הגדולים בתחום, בהם האגודה הבינלאומית לגיל המעבר והארגון האירופי לגיל המעבר, החלו לנתח את הממצאים, הבינו המומחים שהמחקר היוקרתי הזה, על כל מיליארד הדולר שהושקעו בו, לוקה בפגם משמעותי ביותר: אוכלוסיית המחקר שנבחרה להשתתף בו הייתה, אם להתבטא בבוטות, קשישה מדי. הגיל הממוצע של 70% מהנשים שהשתתפו במחקר היה 63, 21% היו בנות 70־80 ו־20% נוספות היו בנות 55־59. למעשה, רק 12% היו באמת בגיל הממוצע שבו רוב הנשים עוברות את גיל המעבר (50־54). כלומר, רוב הנשים היו לפחות עשר שנים לאחר גיל המעבר. יתר על כן, התברר שלחלק גדול מהמשתתפות היו גורמי סיכון נוספים, שבהחלט עלולים היו להיות האחראים לסיכון המוגבר למחלות הלב ולסרטן השד. למשל, 70% מהן סבלו מהשמנה ו־30% מהשמנה ניכרת, 36% סבלו מיתר לחץ דם, 12.5% סבלו מרמות כולסטרול גבוהות שהצריכו טיפול תרופתי, ל־8% הייתה מחלת לב ידועה, ול־4% הייתה סוכרת. ואם כל זה לא מספיק, הרי התברר גם שרוב המשתתפות לא סבלו מתסמיני גיל המעבר כלל.

בניסיון לבדוק כיצד בדיוק התקבלו במחקר הזה תוצאות כה סותרות לאלה של המחקרים האפידמיולוגיים, בוצעו מאוחר יותר כמה מחקרי המשך, שפילחו את משתתפות המחקר על פי גילאים. כאן התגלתה תמונה שונה לחלוטין: בקבוצת הגיל הצעירה, 50־59, כלומר בקבוצה שבאמת נמצאת בגיל המעבר ושמייצגת את רוב הנשים שאמורות להיות מטופלות בהורמונים חלופיים, לא זו בלבד שלא הייתה עלייה בתחלואת הלב וכלי הדם, אלא שבדומה למחקרים האפידמיולוגיים נמצא שלהורמונים דווקא הייתה השפעה מגינה, שהתבטאה בירידה במספר התקפי הלב, הצנתורים והתמותה מאירועי לב כליליים. באשר לסרטן השד, נמצא שבזרוע האסטרוגן לא היה כלל גידול בסיכון למחלה באף אחת מקבוצות הגיל, ובקבוצה הצעירה יותר נמצאה אפילו השפעה מגינה. לעומת זאת, בזרוע האסטרוגן והפרוגסטרון, הסיכון אכן היה מוגבר מעט, אך הוא היה הנמוך ביותר בקרב הנשים הצעירות, והלך ועלה ככל שהנשים היו מבוגרות יותר. ממצאים אלה אמנם איזנו את התמונה, אך החששות שהעלה מחקר ה־WHI סירבו להיעלם.

למה לקחו נשים שלא היו להן בעיות בגיל המעבר? (צילום: ויז'ואל/פוטוס)

הדיווח היה מוטה

השאלה שנותרה פתוחה עד היום היא מדוע בעצם נבחרה מלכתחילה אוכלוסייה כל כך לא מייצגת? הרי אפילו לאוזניים לא מקצועיות זה נשמע ממש לא הגיוני לכלול משתתפות בנות 63 ומעלה, שלא סובלות מתסמיני גיל המעבר, במחקר שבודק השפעה של טיפול שמקבלות אותו נשים צעירות לפחות בעשר שנים כפתרון לתסמינים. ”הסיבה לבחירה פשוטה”, מסביר פרופ’ לנגר בריאיון בלעדי למגזין מנטה. ”המחקר כלל לא תוכנן לבדוק את השפעת ההורמונים החלופיים על נשים בגיל המעבר. מטרתו המוצהרת מראש הייתה לבחון דרכים שונות לשמירה על בריאותן של נשים אחרי גיל המעבר. בשנות ה־90, כשהתחלנו את המחקר, מחקרים אפידמיולוגיים הראו שההורמונים החלופיים יכולים להועיל לנשים צעירות יחסית, בגיל המעבר. לכן, הרעיון היה לבדוק אם הטיפול הזה יהיה מועיל באותה מידה, ואולי אפילו יותר, גם עבור נשים מבוגרות יותר, שנמצאות בסיכון גבוה יותר לפיתוח מחלות לב ובעיות בריאות נוספות. זו גם הסיבה שבגללה, במקביל למחקר הניסויי, ערכנו גם מחקר תצפיתי, שבו עקבנו אחר ההתנהגויות של נשים – התזונה שלהן, התרופות שהן נטלו, הפעילויות שהן ביצעו ועוד”.

אם כן, היכן ההטיה?

”ההטיה לא נעשתה בשלב של תכנון המחקר, אלא בשלב הדיווח על הממצאים. כשהמחקר הופסק מוקדם מהצפוי, במאי 2002, קרה דבר מוזר. במקום להסביר שהמחקר התמקד באופן מכוון בנשים מבוגרות, ושבאוכלוסייה ספציפית זו להתחיל לתת הורמונים זה כנראה בעייתי ועלול להגביר את הסיכון למחלות לב ולסרטן השד, המסקנות שדווחו במקום זאת היו: הורמונים הם דבר רע לכל הנשים בכל גיל, ולא משנה מה גילן כשהן מתחילות ליטול אותם. למרבה הצער, המסר המוטה הזה אומץ על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה־FDA) ועל ידי רשויות התרופות בכל העולם כמעט, כולל בישראל. נוסף על כך, האופן שבו הוצגו ממצאי המחקר בדוחות האלה מטעה מאוד. בחלק גדול מהם הממצאים מוצגים תוך שימוש במדדים שרוב האנשים, ואפילו רוב הרופאים, אינם מבינים. לדוגמה, עלייה של 26% בסיכון היחסי לסרטן השד מייצגת בפועל שמונה מקרים נוספים של סרטן השד לכל 10,000 נשים – כלומר הסיכון היחסי הוא בסך הכל 0.08%. זאת בעוד שרוב האנשים חושבים שמשמעות הנתון הזה היא 2,600 מקרים לכל 10,000 נשים. כלומר, הצגת הממצאים בדרך זו גורמת להם להיתפס כמפחידים בהרבה ממה שנמצא באמת”.

איך אתה מסביר את העובדה שרשויות התרופות העדיפו לקבל את עמדת החוקרים למרות ההטיה והביקורות של כל כך הרבה מומחים בתחום?

”ראשית, מדובר במחקר שכידוע מומן לא על ידי חברות התרופות, אלא על ידי ה־NIH, והוא היה הגדול ביותר שנערך בתחום זה אי פעם, כך שהוא נחשב לאמין. שנית, עמדת ה־FDA גורסת שצריך להוכיח תועלת במקום היעדר נזק. פילוח הנשים לפי קבוצות גיל אמנם הראה בבירור שהשפעות ההורמונים תלויות גיל, ושבגילאים הצעירים יש להם השפעה מגינה על הלב, אבל מאחר שמספר המשתתפות הצעירות במחקר היה כה קטן, הוא אינו מספיק כדי להראות מובהקות סטטיסטית, ולכן קשה להוכיח את התועלת”.

מדוע בעצם נעשתה לדעתך ההטיה הזאת? מה היה האינטרס של החוקרים?

”אינני יודע בוודאות. אני משער שמשום שהמחקר היה כה יקר, היה חשוב לחוקרים להראות תוצאות שיוכיחו שהעלות הזאת הייתה כדאית. אבל זו ההשערה שלי, ואין לי, כמובן, דרך להוכיח זאת. מה שנראה לי מוזר מאוד הוא העובדה שהביקורת של מומחים רבים על ההבדלים בגילאים בין הנשים ששיתפנו במחקר ובין הנשים שבדרך כלל נוטלות הורמונים, לא זכתה מעולם להתייחסות על ידי החוקרים”.

האם העלית את הטענות האלה לפני עמיתיך למחקר?

”כן. התשובה שלהם הייתה התגוננות. הם השיבו ש’איננו יכולים להראות שההשפעה של ההורמונים תלוית גיל’. וכשהוספתי וטענתי שמספר הנשים הצעירות היה קטן מכדי שיהיה אפשר להראות הבדלי גיל בהשפעת ההורמונים, הם ענו: ’אוקיי, אם לא הייתה לנו אפשרות לעשות זאת, חבל, אבל ככה זה’. הם פשוט מיתממים”.

מאמרים ביקורתיים

פרופ’ לנגר עוסק ברפואת משפחה ורפואה מונעת כבר 30 שנה. ב־17 השנים האחרונות הוא ערך מחקרים רבים בנושא בריאות האישה בגיל המעבר ולאחריו, בהם מחקרים על הורמונים חלופיים וגם על טיפולים נוספים למניעת תחלואה, כמו תזונה, פעילות גופנית, תוספי תזונה וסגנון חיים. הוא משמש כמדען ראשי ומנהל רפואי של מרכז ג’קסון הול לרפואה מונעת, וחוקר במרכז לאפידמיולוגיה וביו־סטטיסטיקה באוניברסיטת פנסילבניה, וב־2005 פרש לגמלאות מתפקידו כפרופסור לרפואת משפחה ורפואה מניעתית באוניברסיטת קליפורניה.

נוסף על כל זה, הוא יהודי חם, שמגיע לארץ לעתים מזומנות כדי לבקר את בתו המתגוררת כאן. ”לפני כחצי שנה הוא התקשר לפרופ’ עמוס פינס, ששימש באותה תקופה כנשיא האגודה הבינלאומית לגיל המעבר, ואמר לו שהוא רוצה לבוא לארץ כדי להרצות על מחקר ה־WHI והממצאים שלו”, מספר ד”ר גדעון קופרניק, סגן יו”ר האגודה הישראלית לגיל המעבר. ”’יש לי דברים קצת אחרים לומר לכם על המחקר הזה’, הוא אמר לו. כשהוא הגיע לכאן ופגשנו אותו, נדהמנו מהדברים שהוא סיפר. לא תיארנו לעצמנו שחוקר שהשתתף במחקר והיה אחד הכותבים שלו, ייצא כך בגלוי כנגדו”. במרץ האחרון השתתף פרופ’ לנגר כמרצה אורח בנושא בכינוס השנתי של האגודה הישראלית לגיל המעבר.

פרופ' לנגר, אם הבעיות בהצגת הממצאים היו כה חמורות, היכן היית עד עכשיו? מדוע בעצם רק היום אתה יוצא בגלוי כנגדן?

”זו אינה הפעם הראשונה שבה אני מתבטא בפומבי כנגד מסקנות המחקר. אני אומר זאת כבר שנים, מאז שפורסמו הדוחות על ממצאי המחקר. הבעתי את דעתי לא אחת במכתבים למערכת, במאמרי מערכת ובמאמרי דעה שפורסמו בעיתונים מדעיים”.

יתרה מכך, לפני כשלוש שנים, בצעד חריג, הוא פרש מרשימת הכותבים של אחד ממחקרי המשך של ה־WHI. הוא עשה זאת לאחר שגם במקרה הזה הוצגו הממצאים לדעתו באופן מוטה ולא מאוזן. ”המחקר התייחס לנושא של הגברת הרגישות בשדיים במהלך השנה הראשונה לנטילת הורמונים משולבים, והמסקנה שלו הייתה שכל אישה שמפתחת רגישות בשדיים בשנה הראשונה צריכה לדאוג לסרטן השד”, הוא מסביר את הסיבה לפרישתו. ”זה נשמע מפחיד מאוד, אבל האמת שונה לחלוטין, מפני שמספר הנשים שבאמת חלו בסרטן מבין אלה שדיווחו על רגישות בשדיים היה קטן מאוד. למעשה, רק 2.7% מהנשים שדיווחו על רגישות בשדיים במהלך השנה הראשונה לאחר התחלת הטיפול ההורמונלי באמת פיתחו סרטן שד כעבור 5.6 שנים של נטילת ההורמונים. זה אחוז קטן מאוד, וצריך גם להביא בחשבון שרוב הנשים לא לוקחות הורמונים אפילו קרוב למשך הזמן הזה. אבל הנתון החשוב הזה קבור עמוק בתוך המסמכים, והתוצאה היא שהמסר הבולט של המחקר הוא שכביכול כל מי שמפתחת רגישות נמצאת בסיכון. וזו עוד דוגמה להפחדת נשים באמצעות הטיה לא מאוזנת של הממצאים”.

בדיעבד, לדעתך במחקר ה־WHI עשיתם יותר נזק מאשר תועלת?

”תלוי על איזו קבוצת גיל מדברים. עבור הנשים המבוגרות, אלה שהמחקר תוכנן מראש עבורן, המחקר הביא יותר תועלת מנזק, משום שהוא הראה שמתן הורמונים בפעם הראשונה לנשים בגיל 63־65 עלול להגביר אצלן את הסיכון לתחלואה. בארצות הברית, בתקופה שלפני המחקר, הייתה מגמה, שאינני חושב שהתרחשה בהרבה מדינות אחרות בעולם, להתחיל לתת הורמונים חלופיים לנשים בשנות ה־60 המאוחרות, ה־70 ואפילו בגילאים מבוגרים יותר, שלא קיבלו את התרופות האלה לפני כן. גם אני עצמי, כרופא משפחה, נהגתי להמליץ על נטילת הורמונים לנשים מבוגרות מתוך מחשבה שזה יגן על בריאותן, וזהו הדבר היחיד שהפסקתי לעשות לחלוטין בעקבות ה־WHI. לעומת זאת, עבור הנשים הצעירות בגיל המעבר המחקר ללא ספק עשה יותר רע מאשר טוב, שכן נשים רבות שסובלות מתסמינים קשים, כמו גלי חום והפרעות שינה חמורות, חוששות היום ליטול אותם. נוסף על כך, הוא גרם לכך שנשים בגיל המעבר ולאחריו חשופות כיום יותר למחלות לב וכלי דם ולמחלות נוספות, כמו אוסטיאופורוזיס, בגלל היעדר ההגנה שהטיפול ההורמונלי יכול היה לספק להן. זו טעות שלדעתי גרמה להרבה נזק”.

מהפרעות שינה ועד מחלות לב - נשים חשופות יותר (צילום: ויז'ואל/פוטוס)

ובכל זאת, הסיכון לסרטן השד כן היה גבוה יותר בקרב הנשים שקיבלו את הטיפול המשולב באסטרוגן ופרוגסטרון, כולל בנשים הצעירות יחסית.

”זה נכון, אם כי הסיכון היה הנמוך ביותר בקרב הנשים הצעירות. עם זאת, בניגוד לחלק מעמיתיי למחקר, אינני מאמין שההורמונים הם אלה שגרמו לגידולים. הגידולים הסרטניים בקרב משתתפות המחקר החלו להופיע 3־4 שנים לאחר התחלת הטיפול ההורמונלי החלופי, בעוד שאנו יודעים שלגידולים סרטניים לוקח בדרך כלל 6־7 שנים להתפתח. זה פשוט לא הגיוני מבחינה ביולוגית שסרטן שד יתפתח בתוך 3־4 שנים בלבד. לדעתי, הממצא הזה מעיד שההורמונים אינם הגורם לגידולים, אלא הם פשוט מאיצים את הגדילה של רקמת השד כולה. מכיוון שבדיקת הממוגרפיה רגישה מאוד לגדילה וצפיפות מוגברת של רקמת השד, הרי למעשה, כאשר הרקמה צפופה יותר, הסבירות לגילוי גידולים שהיו קיימים כבר לפני תחילת נטילת ההורמונים, עולה”.

השאלה המתבקשת היא אם הוענק לך מימון על ידי החברות המייצרות הורמונים חלופיים, או שיש לך אינטרסים אישיים אחרים?

”אין לי כל מעורבות או אינטרסים הקשורים לחברות התרופות ואינני מקבל מהן מימון. בעבר אמנם ערכתי מחקרים שמומנו על ידי חברות תרופות ושימשתי גם כעד מומחה בכמה מקרים משפטיים בנושא ההורמונים החלופיים, אך כיום אינני קשור לאף אחת מחברות התרופות, ואינני יוצא נגד הממצאים בגלל אינטרסים אישיים. הסיבה היחידה שבגללה עשיתי זאת הייתה שהרגשתי שזו חובתי”.

עמיתיך כעסו על הביקורת הפומבית שלך?

”כן. הם כועסים עלי, ואני חושב שהם גם מודאגים מהמכתבים ומהמאמרים שאני כותב בעיתונים המדעיים השונים. הם אפילו הגבילו את יכולתי להיות בקבוצות הכותבים במחקרים, משום שהם יודעים שאני עלול לנקוט עמדה בנוגע לדרך שבה הם רוצים לכתוב את המחקר. אני מאמין שלולא הייתי מפרסם את הביקורת שלי בפומבי, הם לא היו כועסים, אבל אז, מה הטעם בביקורת? כמדען, אני מאמין שאני חייב להגן על העקרונות ועל היושרה שלי, ואני חושב שזו אחריותי להצביע על פרסומים שגויים שעלולים להזיק”. 

אז מה עושים היום?

המלצות האגודה הישראלית לגיל המעבר:

באופן רשמי ממליצות כיום האגודות לגיל המעבר בעולם המערבי ובישראל על מתן הורמונים חלופיים רק כטיפול לנשים בגיל המעבר הסובלות מתסמיני גיל המעבר, ולא כטיפול מונע. "זו בהחלט תוצאה מצערת של מחקר ה־WHI, משום שהיא מפספסת את מה שידוע היום על ההורמונים החלופיים. לפי הידע הקיים, הם יכולים להגן על האישה מפני מחלות לב וכלי דם, אוסטיאופורוזיס ושברים, וככל הנראה גם מפני אלצהיימר וירידה בזיכרון", אומר ד"ר גדעון קופרניק, סגן יו"ר האגודה הישראלית לגיל המעבר. "נוסף על כך, יש הוכחות רבות לכך שההורמונים שומרים על העור ועוזרים לעכב את הזדקנותו, וגם משפרים בעקיפין את חיי המין, משום שהם מונעים יובש בנרתיק ומשפרים את המבנה שלו, ובו זמנית משמרים את התשוקה של האישה. מנגד, ברור כיום שהסיכונים בנטילת ההורמונים, כולל הסיכון להתפתחות סרטן שד, הם למעשה מזעריים. לכן, אני בטוח שבהדרגה ישתנו ההמלצות בהמשך".

פרופ' ברי קפלן, נשיא האגודה הישראלית לגיל המעבר מפרט את ההמלצות המקובלות כיום:

• הטיפול ניתן רק לנשים בשנים הראשונות של גיל המעבר, רצוי בתוך שלוש שנים לכל היותר.
• המינון ההורמונלי המומלץ הוא המינון המינימלי האפקטיבי.
• הטיפול להפחתת הסיכון למחלות לב וכלי דם הוא קודם כל שינוי באורח החיים – שיפור התזונה, עיסוק בפעילות גופנית והפסקת עישון וצריכת אלכוהול.
• לנשים מבוגרות יותר ונשים אחרי סרטן שד שסובלות מתסמיני גיל המעבר, ולחלופין – נשים שאינן מעוניינות ליטול הורמונים אך סובלות מתסמינים, מוצעים פתרונות אחרים. למשל, טיפולים המבוססים על תוספי תזונה כגון קוהוש שחור וסויה. פתרון אחר הוא תרופות נוגדות דיכאון, כגון אפקסור, שבמינון נמוך מאוד נמצא שהן עוזרות לתופעות גיל המעבר.
• שינוי במתן הפרוגסטרון: רוב הנשים, מלבד אלה שעברו כריתת רחם, אמורות לקבל שילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון. האסטרוגן יינתן דרך הפה והפרוגסטרון יינתן בהתקן תוך רחמי שיפריש את ההורמון לנרתיק, או באמצעות נרות לנרתיק, כך שהוא יגיע רק לרחם. קיימים כיום גם הורמונים חלופיים חדשים, שבהם מינון האסטרוגן נמוך במחצית ומינון הפרוגסטרון הוא רבע מהמינונים הקודמים.