חידת אופטלגין: בעולם אסור; בישראל ללא מרשם
ארגון הבריאות העולמי מזהיר מפניה, בארצות רבות השימוש בה אסור בגלל תופעות לוואי מסוכנות ובאחרות ניתן להשיגה רק עם מרשם רופא. אז איך זה שאצלנו אפשר לקנות את משכך הכאבים הנמכר ביותר - אופטלגין - בלי מרשם, ישר מהמדף? חברת 'טבע:' "התרופה אושרה לשימוש על ידי משרד הבריאות לאחר שנבדקה כנדרש". "זמנים בריאים" של "ידיעות אחרונות" בודק
למזלו הרב של ד,' הוא הגיע בזמן לבית החולים והתאושש כעבור כמה ימים בלי שנזקק להשתלת מוח עצם. אולם תופעת האגרנולוציטוזיס מסוכנת ואף עלולה להיות קטלנית, שכן הירידה החדה ברמת הכדוריות הלבנות גורמת לפגיעה במערכת החיסון של הגוף, לעיתים עד כדי קריסה שלה, ועלולה להוביל למוות מהיר.
הסיכון לאגרנולוציטוזיס הוא הסיבה העיקרית לכך שבמהדורת 2010 בספר ההנחיות לתרופות חיוניות של ארגון הבריאות העולמי מופיע קו מלוכסן ענק על פני העמוד העוסק בדיפירון, ונוסף עליו משולש אזהרה שבתוכו סימן קריאה. במסגרת גדולה בחלקו העליון של העמוד נרשם: "השימוש בתרופה זו אינו מומלץ. היא עלולה להיות מסוכנת. היא הוסרה מהמדפים במדינות רבות. לעולם אין לרשום אותה כטיפול קו ראשון."
ואכן, תרופות המבוססות על דיפירון אסורות כיום לשימוש במדינות רבות בעולם. התרופה, שסונתזה בגרמניה ב1920- על ידי חברת AG Hoechst והוצגה לראשונה בשוק ב,1921- הייתה בשימוש חופשי בכל העולם ללא מרשם עד שנות ה.70- אולם מחקרים שפורסמו באותה תקופה גילו שאצל משתמשים בתרופה התפתח דיכוי של מוח העצם, המייצר את כדוריות הדם, והם פיתחו חסר בכדוריות הדם הלבנות.
"רעיל במידה בלתי מתקבלת"
"תופעת האגרנולוציטוזיס גורמת לפגיעה בתאי האב שמייצרים את הכדוריות הלבנות, והתוצאה היא איבוד הכדוריות הלבנות," מסביר ד"ר מאיר להב, מנהל מחלקה פנימית א' במרכז הרפואי בילינסון. "מדובר בתופעה מסוכנת, משום שאדם המאבד את הכדוריות הלבנות חשוף לזיהומים שאי אפשר לטפל בהם, וברוב המקרים מוח העצם אינו מתאושש מעצמו, כך שהחולה צריך לעבור השתלת מוח עצם, או חמור מכך - מת בסופו של דבר מזיהום. במהלך השנים טיפלתי בכמה חולים שסבלו מאגרנולוציטוזיס, ולדאבוני כולם נפטרו. אף אחד מהם לא התאושש, ואפילו לא הגיע להשתלת מוח עצם."
בעקבות הממצאים הללו הוכרז הדיפירון כ"רעיל במידה בלתי מתקבלת על הדעת" ונאסר לשימוש לחלוטין בשוודיה ב1976- ובארצות-הברית ב1977- ובהמשך ביותר מ30- מדינות, בהן בריטניה, אוסטרליה, יפן, רוב מדינות מערב אירופה, ניגריה, מרוקו, סוריה, תימן, זימבבואה, מלזיה, פקיסטן, גאנה, סרילנקה, בחריין ועוד. בשוודיה האיסור על השימוש בתרופה בוטל ב,1996- אך הוטל מחדש כמה חודשים לאחר מכן, לאחר שהתברר כי שכיחות הסיכון גבוהה בהרבה משסברו תחילה. במדינות אחרות, בהן גרמניה, תאילנד ופרו, התרופה אמנם מותרת לשימוש, אך כתרופת מרשם בלבד, תחת התוויות מוגבלות ואך ורק למקרים של כאבים חמורים, כמו כאבים הנובעים מסרטן, שבהם תרופות משככות כאב אחרות לא הועילו.
המשכך הנמכר ביותר בישראל מסוכן? אופטלגין
לעומת זאת, בכמה מדינות, בהן ברזיל, מקסיקו, רוסיה וישראל, הדיפירון משווק באופן חופשי לחלוטין, כתרופת מדף, ללא צורך במרשם רופא. לזמינות הזאת יש תוצאות: אופטלגין, המיוצר על ידי חברת 'טבע,' הוא כיום משכך הכאבים הנמכר ביותר בישראל, ובשנת 2009 עלו המכירות שלו ב.8%-
אז מה יודעים בישראל טוב יותר מאשר בארגון הבריאות העולמי וברוב מדינות העולם, ואיך זה שאצלנו האופטלגין נמכר בצורה חופשית כל כך? הטיעון המרכזי של משרד הבריאות הוא ששכיחותה של תופעת האגרנולוציטוזיס בעקבות נטילת דיפירון נמוכה מאוד".בסקר מקיף שנעשה בארץ בעבר על ידי פרופ' מיכה לוי מהדסה נמצא ששיעור תופעה זו בקרב האוכלוסייה בארץ הוא קטן, ולכן בדיונים שהיו במשך השנים הוחלט לאשר את השימוש באופטלגין," מסרה לנו עינב שימרון-גרינבוים, דוברת משרד הבריאות.
הסקר שעליו מדבר משרד הבריאות נערך כחלק ממחקר בינלאומי שנקרא - IAAA מחקר אגרנולוציטוזיס ואנמיה אפלסטית, שמומן על ידי חברת 'הוכסט' הגרמנית, שהייתה אז יצרנית הדיפירון הגדולה בעולם. תוצאותיו של המחקר, שבוצע בין השאר גם בישראל, פורסמו ב1986- והצביעו לכאורה על שכיחות של מקרה אחד ל1.1- מיליון משתמשים - שכיחות המצוטטת מאז על ידי כל החברות המייצרות ומשווקות את הדיפירון. אבל האם זוהי אכן השכיחות האמיתית של הסיכון?
משחקים במספרים
פרופ' פטר שונהופר, מומחה לפרמקולוגיה קלינית מברמן שבגרמניה, טוען שהאופן שבו מוצגים הנתונים על שכיחות הסיכון של הדיפירון הוא דוגמה מצוינת לדרך שבה תעשיית התרופות פועלת להפצת מידע מוטעה לאנשי המקצוע ולמטופלים. פרופ' שונהופר יודע היטב על מה הוא מדבר: בשנות ה,80- התקופה שבה נערך מחקר ה,IAAA- הוא היה ראש המחלקה לבטיחות בשיווק תרופות במשרד הבריאות בגרמניה המערבית, ובתוקף תפקידו היה אחראי על חקירת הבטיחות של הדיפירון.
"בהתבסס על מערכת הדיווח על תופעות לוואי של תרופות, חישבנו ומצאנו בשנת 1981 כי שכיחות האגרנולוציטוזיס כתוצאה מדיפירון בגרמניה עמדה על מקרה אחד ל20- אלף משתמשים בשנה," הוא אומר בראיון ל'זמנים בריאים.' "המשמעות של נתון זה במציאות היא ששכיחות התופעה גבוהה הרבה יותר, ועומדת למעשה על מקרה אחד ל1,000- משתמשים בשנה, משום שקיים תת-דיווח במערכות המדווחות. ואכן, מחקר שוודי שפורסם ב2002- מצא שהשכיחות של תופעת לוואי זו היא מקרה אחד ל1,000- משתמשים בשנה."
לטענת פרופ' שונהופר, במטרה להילחם בנתונים הבלתי ידידותיים בעליל הללו החלה חברת 'הוכסט' במחקר ה".IAAA-המחקר התבסס על נתונים של 23 מיליון בני אדם, שהתקבלו במערכות דיווח במדינות שונות," הוא מספר. "ב1986- פורסמו ממצאי המחקר, שהציגו שכיחות של מקרה אחד ל1.1- מיליון משתמשים בשבוע. במטרה לגרום לדיפירון להצטייר כפחות רעיל צימצמו החוקרים את השכיחות השנתית של תופעת הלוואי לשכיחות שבועית, ולשם כך חילקו את ההסתברות השנתית במספר השבועות בשנה. בדרך זו, ההסתברות של אחד ל20- אלף בשנה מופחתת לשכיחות של אחד ל1.1- מיליון משתמשים בשבוע. המומחים שעבדו עם 'הוכסט' רק שינו את המכנה כדי להציג שכיחות נמוכה הרבה יותר."
אבל בכך, לדבריו, לא מסתכמת הבעיה. "הצעד הבא היה להשמיט את המכנה 'משתמש שבועי' ופשוט לתאר את השכיחות כמקרה אחד ל1.1- מיליון משתמשים. זו הייתה השתלשלות הדברים, והיא מראה כיצד פועלות מניפולציות מדעיות. כיום ישנם כבר כמה מומחים שמדברים על שכיחות של מקרי אגרנולוציטוזיס כתוצאה מדיפירון ליום שימוש, וכך הם מגיעים לשכיחות של מקרה אחד ל7.7- מיליון משתמשים."
ד"ר להב סבור שגם אם הנתון של אחד ל1.1- מיליון הוא מוגזם, הרי הנתון של אחד ל1,000- מוגזם אף הוא - לכיוון השני. "מבלי לדון במתודולוגיה של מחקר ה,IAAA- אפילו אינטואיטיבית, צריך לזכור שאנשים נוטלים אופטלגין באופן שכיח ביותר," הוא אומר. "למרות זאת, אנו רואים מעט מאוד מקרים של אגרנולוציטוזיס. אין ויכוח על כך שמדובר בתופעה אמיתית, אבל ללא ספק היא איננה שכיחה."
האם ייתכן שיש הרבה יותר מקרים ממה שידוע, אבל חלקם הגדול קלים יותר, וכיוון שהם לא מגיעים לאשפוז לא ידוע עליהם?
"ייתכן. למיטב ידיעתי, איש לא עשה עבודה אפידמיולוגית שבדקה נוטלי דיפירון כדי לבחון אם התרופה עלולה לגרום לדיכוי חלקי וזמני של תאי הדם הלבנים, ולכן אין על כך תשובה. השאלה מה היקף הפגיעה היא בהחלט בעלת משמעות קלינית."
סיכון לא צפוי
ד"ר להב מסכים עם פרופ' שונהופר שדיפירון הוא תרופה מסוכנת שעדיף להימנע ממנה. "יש כמה עובדות שקשה להתווכח איתן," הוא אומר. "ראשית, תופעת הלוואי אגרנולוציטוזיס קיימת עם נטילת דיפירון. שנית, היא אינה צפויה ואינה תלוית מינון. אנשים יכולים ליטול את התרופה כל חייהם ולפתע פתאום לפתח אגרנולוציטוזיס לאחר שנטלו כדור אחד של אופטלגין." ואכן, בספר הקווים המנחים של ארגון הבריאות העולמי נרשם: "סיכון זה הינו בלתי צפוי ואינו תלוי במינון."
ד"ר איל שורצברג, מנהל שירותי הרוקחות ומערך המעבדות במרכז הרפואי הלל יפה ומרצה לרוקחות באוניברסיטת בן-גוריון, טוען שעצם העובדה שתרופה מסוימת כרוכה בתופעות לוואי אינה סיבה מספקת למשיכתה מהשוק".גם תרופות אחרות לשיכוך כאב גורמות לתופעות לוואי, וחלק מהתופעות שכיחות הרבה יותר מאשר הסיכון לאגרנולוציטוזיס שקיים בדיפירון. כך, למשל, אדוויל ואספירין עלולות לגרום לדימומים משמעותיים ממערכת העיכול, ופרצטמול עלולה לגרום לאי-ספיקת כבד. לכל תרופה יש תופעות לוואי."
אלא שבעוד תופעות הלוואי הכרוכות בנטילת אספירין או אדוויל נובעות מהשימוש בכמות גדולה של התרופה או משימוש ממושך בה, לא זה המקרה בכל הקשור לתופעת האגרנולוציטוזיס. "עדיין," טוען ד"ר שורצברג",הסיכון לתופעה נמוך מאוד. יש לציין שתופעת האגרנולוציטוזיס אינה מאפיינת רק את הדיפירון. היא קיימת גם בתרופות אחרות, ואפילו גבוהה יותר בהן, ולמרות זאת גם הן אינן נמשכות מהשוק. לדוגמה, השימוש בקלוזפין, תרופה לטיפול בסכיזופרניה, גורם לאגרנולוציטוזיס בהסתברות גבוהה פי כמה מאשר השימוש בדיפירון."
אולי זה נכון, אבל קלוזפין אינה תרופה שכיחה בשימוש ואינה נמכרת על המדפים בסופרמרקט.
"אני מסכים שיכול להיות שיש מקום להפוך את התרופה לתרופת מרשם, ואולי נכון היה גם לשקול להמשיך את המעקב אחר תופעות הלוואי שלה," מודה ד"ר שורצברג. "בארץ אמנם לא הייתה עד לאחרונה מערכת דיווח, וגם המערכת שקיימת כיום היא וולונטרית ומורכבת מדיווחים של רופאים ושל מטופלים, כך שאין אחידות בדיווח, אבל אפשר לבדוק מה קורה ברשויות הבריאות שכן המשיכו לעקוב. עם זאת, המפתח הוא שימוש מושכל. המטופלים צריכים לקרוא את העלון של התרופה ולהשתמש בה לפרק הזמן המינימלי כדי להימנע מתופעות לוואי."
השימוש בדיפירון לשיכוך כאבים בארץ כה פופולרי, עד שהוא ניתן אפילו ליולדות. זאת אף שהתרופה אינה מאושרת לטיפול בהנקה, ואף שבעלון התרופה נרשם במפורש: "אין להשתמש בתרופה זו אם הינך בהריון או מיניקה." סקר שנערך על ידי רופאים מבית החולים נהריה ומהפקולטה לרפואה בטכניון מצא כי ב22- מתוך 26 מחלקות היולדות בישראל ניתן ליולדות המאושפזות דיפירון לשיכוך הכאבים לאחר הלידה. לדברי החוקרים, קיימות חלופות בטוחות יותר, ולכן מומלץ להימנע מטיפול בדיפירון בזמן ההנקה כתרופת קו ראשון, ובמקומו לטפל במשככי כאבים כגון פרצטמול או איבופרופן.
סכנה של הלם
רוב רובו של הדיון בנושא תופעות הלוואי של הדיפירון מתמקד באגרנולוציטוזיס. אבל זו אינה הבעיה היחידה של התרופה. "דיפירון הוא אחת התרופות האימונו-גנטיות החזקות ביותר," טוען פרופ' שונהופר. "היא מייצרת תגובות חיסוניות רבות, כגון אורמיה המוליטית (תסמונת המאופיינת באי-ספיקת כליות חדה, בתמס דם ובמיעוט טסיות בדם) ותגובות קרדיו-וסקולריות."
במאמר שפירסם פרופ' שונהופר בכתב העת הרפואי 'לנסט' הוא מציין כי ב1999- דווח על תופעות לוואי חיסוניות חמורות נוספות הקשורות לדיפירון, כגון הלם אנפילקטי, אסתמה, הפטיטיס ועוד. "שכיחות התופעות הללו הייתה גבוהה בערך פי ארבעה מאגרנולוציטוזיס," הוא כותב במאמר.
לפני כמה שנים אושפז ע' בבית החולים לאחר שסבל מהלם אנפילקטי בעקבות נטילת כדור אחד של אופטלגין. "סבלתי מכאב שיניים ולקחתי כדור אופטלגין, כמו שעשיתי כבר פעמים רבות בעבר," הוא מספר. "לפתע מצאתי את
עצמי על הרצפה. הרגשתי עקצוצים בכל הגוף והתקשיתי לנשום. הרגשתי שאני עומד למות. אשתי הזמינה אמבולנס, ובמשך חצי שעה הצוות עבד כדי לייצב אותי. כשהצליחו בסופו של דבר, העבירו אותי לבית החולים. הייתי מאושפז 24 שעות תחת השגחה."
"הלם אנפילקטי הוא תופעת לוואי מוכרת של דיפירון, ואף היא מסוכנת," אומר ד"ר להב. "ההבדל הוא שבניגוד לאגרנולוציטוזיס, בהלם אנפילקטי ניתן ברוב המקרים לטפל ולהציל את החולה. כמו כן, זו אינה תופעה ייחודית לדיפירון, אלא רגישות יתר שמאפיינת שימוש בתרופות רבות, כמו למשל פניצילין. כמובן שאם לאדם יש רגישות יתר לדיפירון, אסור לו ליטול אותו."
כדאי לציין שבישראל לא קיימת חובת דיווח על תופעות לוואי מתרופות, כך שקשה לעקוב אחרי שכיחות תופעות הלוואי כתוצאה מהשימוש בדיפירון. לאחרונה הוקמה על ידי משרד הבריאות, בשיתוף עם ההסתדרות הרפואית, מערכת דיווח באינטרנט המיועדת לרופאים ולמטופלים, אך מדובר בדיווח וולונטרי. במילים אחרות, איש אינו מחייב רופא לדווח על תופעת לוואי הכרוכה בשימוש בתרופה.
"הסטטיסטיקות אכן מאוד לא מדויקות," מודה פרופ' אריה אוליבן, מנהל מחלקה פנימית ב' בבית החולים בני ציון. "לא ברור גם באיזו שכיחות אנשים בארץ נוטלים דיפירון, ובוודאי לא במינונים גבוהים. לכן קשה להעריך מה השכיחות של הופעת תופעות הלוואי בעקבות נטילת דיפירון."
בשורה התחתונה הן ד"ר להב והן פרופ' אוליבן מסכימים שגם אם מדובר בתופעת לוואי נדירה, אין סיבה לקחת את הסיכון. "מאחר שישנן תרופות אחרות, שהן יעילות באותה מידה נגד חום וכאבים, אין סיבה לקחת תרופה שיש לה סיכון קטלני, גם אם מדובר בסיכון של אחד למיליון," אומר פרופ' אוליבן.
מחברת 'טבע ישראל,' יצרנית האופטלגין, נמסר בתגובה: "כל מוצרי 'טבע,' ובתוכם אופטלגין המותווה לשיכוך כאבים ולהורדת חום, מאושרים לשימוש על ידי משרד הבריאות, וזאת לאחר שפרופיל יעילותם ובטיחותם נבדק כנדרש. זאת ועוד - תכשירים המכילים דיפירון (דוגמת אופטלגין) מאושרים לשימוש במספר רב של מדינות נוספות, ובכללן גרמניה, הולנד, בלגיה, צרפת ואיטליה."
