בעקבות הארכיטקט הביולוגי
מה מונע מאצבעות הידיים להתעבות כמו בטטות ומהאפרכסת להתארך לאוזן של שועל? צבי ינאי מתחקה אחר תוכנית המתאר של הגוף. חלק ראשון
"הבלתי ניתן לחיזוי הוא בעצם טבעו של המפעל המדעי" (פרנסואה ז'קוב)
מן המפורסמות היא שרבים מהגנים התפקודיים הם אותם גנים הנושאים קוד ליצירת חלבונים הנחוצים לפעילותם השוטפת של התאים. את החלבונים אפשר להשוות ללְבֵנים, לאבנים וללוחות צפחה המשמשים את הבנאי לבניית אחוזת בית.
ברי לכל, שללא תוכנית מפורטת של ארכיטקט, המנחה את הבנאי היכן ובאיזה סדר להניח את חומרי הבניין, נקבל גוש סתמי של לבנים ואבנים במקום בית. אבל אם הגנים הם רק נושאי קוד ליצירת חלבונים, ולא של שום דבר אחר, היכן נמצאים הגנים הארכיטקטוניים הנושאים את תוכנית המתאר של הגוף?
שאלה זו מתחדדת בסוגיית האיברים החיצוניים של הגוף. שכן על האיברים הפנימיים, כגון הכבד, הכליה והטחול, ניתן לומר שהמגע הפיזי בגופים השכנים מאותת לתאיהם לחדול להתחלק, כפי שהמגע בדופנותיה של צלחת פטרי מאותת לתאי התרבית לחדול להתחלק. אלא שלתאים החיצוניים של העור, האוזן, האצבע והאף אין מגע ולא חיכוך עם אברים אחרים זולת האוויר. איך יודעים תאים אלה מתי לחדול להתחלק?
מה מונע מאצבעות הידיים להתעבות כמו בטטות? מה מונע מהאפרכסת להתארך לאוזן של שועל, או לאף לגדול לממדים מפלצתיים של קופי חוטם?
הדעת נותנת שבאיזשהו מקום בגנום נמצאים גנים המחזיקים בתוכנית המתאר של האף, האוזניים, השפתיים ואצבעות הידיים והרגליים.
המקום הטבעי לחפש את הגנים הארכיטקטוניים הללו הוא בקרב גני המיתוג, המווסתים את הפעילות של שכניהם ומורים להם מתי לפעול ומתי לחדול. כלומר, מתי ולכמה זמן לשגר את הוראותיהם המוצפנות למכונות הייצור של החלבונים בתא ומתי להשבית את פעולתם.
אלא שבמחשבה שנייה עולה בהכרח השאלה מי מנחה את פעולת המיתוג של הגנים הללו. לשון אחר: היכן נמצאת תוכנית העבודה של פעולת המיתוג שלהם? ושוב, הדעת נותנת שהיא נמצאת בגנום של התא, אבל ברי לכל שהתא אינו סוליסט, אלא נגן ממושמע בתזמורת הגנטית של האבר שלו, וניתן לשער שתזמורת זו עצמה כפופה לאיזשהו "מנצח ראשי", הרואה לנגד עיניו את הפרטיטורה של כל הנגנים ושל כל התזמורות של אברי הגוף השונים.
זו אפוא חידת החד-גדיא הביולוגית: היכן – אם בכלל – ממוקמת הפרטיטורה, שמנחה את המנצח, שמורה לנגני התזמורת מתי וכיצד להפעיל את כליהם על פי תוויה של התוכנית הארכיטקטונית – זו שנכתבה כבר בשלב הראשוני של הביצה המופרית.
יותר ארוך מהתנ"ך
איך יודע תא כבד, המכיל טקסט ארוך פי 800 מהתנ"ך, שעליו להפיק מתוכו רק את השורה של חלבון כבד?
הביולוגיה מכירה על בוריה את התחלקות הביצית המופרית מתאים טוטיפוטנטים (מסוגלים להתמיין לכל סוגי התאים בגוף, לרבות יצירת עובר שלם) לתאים פלוריפוטנטים (מתמיינים לכל סוגי התאים – למעט השליה), וכן הלאה עד לתאים היוניפוטנטים (תאי גזע המסוגלים לייצר תאים ספציפיים מטיפוס אחד).
ההתמיינות הפלוריפוטנטית קובעת אילו תאים יהיו תאי שריר, עצם, דם, עצב, גיד וכיוצא באלה. לאחר התמיינותם, תאי הכבד "יודעים" שעליהם לייצר חלבונים של כבד ולא של שריר, תאי העור "יודעים" שהם צריכים לייצר חלבון קירטין ולא המוגלובין של תאי הדם, למרות שהמידע הגלום בגנום שלהם מחזיק בקוד המלא של כל חלבוני הגוף.
למען הדיוק היא היתה כבר רלבנטית לפני 530 מיליון שנה, עת הופיעו פרוקי רגליים שלדיים, שהטביעו את מבניהם המופלאים (שכמו נלקחו מסרטי אימה של מדע בדיוני) בפצלי האבן של מחצבות בורגס בקולומביה הבריטית. הווי אומר, השאלה הארכיטקטונית ימיה כימי האבולוציה של היצורים הרב-תאים.
פרופ' מיכאל פלדמן ממכון ויצמן העלה לפני ארבעים שנה את שאלת הפרטיטורה, בהקשר לסוגיה הכללית של מיתוג הגנים: "איך יודע כל גן מתי עליו לפעול? כיצד עוברים הם עצמם (התאים המעבירים את הסיגנל הראשון) דיפרנציאציה בלא לקבל סיגנל, ומי אומר להם לסגנל?". באותו ראיון ב"מחשבות" (יוני 1970), התקשה פלדמן להעריך מתי תימצא תשובה לשאלתו, אם בכלל.
חלפו מאז יותר מארבעה עשורים. האם נמצאה תשובה לשאלתו של מיכאל פלדמן? יתרה מזו, האם הארכיטקטורה של מבני האברים היא חלק בלתי נפרד מהפרטיטורה הכללית של מיתוג הגנים ומרשת התקשורת הכימית הבין-תאית, או שמא משהו לצידה או בנוסף לה?
מי מנצח על הקונצ'רטו?
ניל שוּבּין, חוקר מאובנים נודע, התייחס בהרחבה לסוגיית הפרטיטורה בספרו "הדג שבּתוֹכֵנו" (הוצאת ספרי עליית הגג). הוא הראה כי אצל דג הטיקטאליק, שחי לפני 375 מיליון שנה, ניתן לזהות כתף, מרפק ומיפרק כף יד. איברים אלה בנויים מאותן עצמות שיוצרות את הזרוע, האמה ופרק כף היד של האדם.במילים אחרות, לא מן הנמנע שהאדם ירש בדרכים עקלקלות חלק מ"הגנים הארכיטקטוניים" שלו מיצורים ארכאיים אלה, שקדמו ליצורים יבשתיים, לא כל שכן ליונקים.
שובין משווה את פעולת ההפעלה וההשבתה של המתגים הגנטיים לתזמורת: "כמו קונצ'רטו המולחן מתווים בודדים ומנוגן בכלים רבים, גופינו הם יצירות של גנים יחידים המופעלים ומושתקים בתוך כל תא במהלך ההתפתחות העוברית שלנו".
הוא אינו פוסח על שאלות פרטניות יותר: "איזה חלק של הדנ"א הוא זה שגורם לכך שהזרת שונה מהאגודל? מה גורם להבדלים בין האצבעות לעצם הזרוע?".
שובין גורס ש"אם נוכל לגלות את הגנים המכוונים את התפתחות המבנים האלה, נכיר מקרוב את המתכון לבניית גופנו". במילים אחרות, שובין מחפש את "הגנים דיוהארכיטקטוניים", או בלשונו: את חלקי הדנ"א האחראיים למבנה האברים השונים בגופנו.
עם זאת, הספק לא מרפה מהקורא. נניח שנאתר את חלקי הדנ"א הללו, עדיין תישאל השאלה היכן נמצאת תוכנית ההפעלה וההשתקה שלהם? במילים אחרות, הקבלת מנגנון ההפעלה וההשבתה של המתגים הגנטיים לתזמורת מותירה את השאלה המקורית בעינה: היכן שוכן המנצח על הקונצ'רטו הגנטי? או בנוסח אחר: היכן רשומה הפרטיטורה של הקונצ'רטו, המורה לכל אחד מנגני התזמורת מתי ואלו תווים לנגן?
כשלוקחים פיסת רקמה קטנה ממה שאמור להתפתח לצד הזרת של ניצן הגף, ושותלים אותה בצד הנגדי של כף היד העתידית, האפרוח שמתפתח גדל עם סדרה שלמה נוספת של אצבעות. מה שמראה כי משהו באותה פיסת רקמה, מולקולה או גן כלשהו, מסוגל לכוון את ההתפתחות המבנית של האצבעות.
פיסת רקמה זו, המזוהה בראשי התיבות ZPA (zone of polarizing activity), גורמת לכך שצד הזרת של כף היד יהיה שונה מצד האגודל. לא בכדי עוררה רקמה זו עניין רב, מפני שנראה היה שהיא מכוונת בדרך כלשהי את היווצרות האצבעות והבהונות.
"אבל איך?", שואל שובין. האם משום שתאים מסוימים בפיסת רקמה זו מייצרים מולקולות מסוג מסוים, המתפשטות על פני הגף ומנחות את התאים לבנות אצבעות שונות? מה גם שבאזורים הסמוכים ל-ZPA, שבהם ריכוז המולקולות המסוימות הללו גבוה, התאים בונים את צד הזרת, ואילו בצד הנגדי של היד, רחוק מה-ZPA, התאים מגיבים בבניית האגודל.
שליחים ארכיטקטוניים: קיפוד וסוני
ניסויים נוספים במעבדות שונות הובילו את החוקרים למסקנה שמשהו משתחרר מתאי-ZPA המכוון את "בניית האצבעות ואת צורתן". הם יצאו לחפש "את המנגנונים המולקולריים שמקנים ל-ZPA את הכושר לגרום לכך שהזרת שלנו תהיה שונה מהאגודל".
גורם כזה, הממלא תפקיד דומה ל-ZPA, הוא גן שהתגלה בזבובים וכונה hedgehog (קיפוד). עם הזמן התגלה הגן הזה גם באזור ה-ZPA של עוברי אפרוחים. כדי להבדילו מהגן הזבובי ניתן לו הכינוי קיפוד "סוני".
נמצא כי רק תאים בפיסה זעירה ביותר של הגף גילו פעילות של הגן הזה. עוד נמצא כי כל בעלי הגפיים, מדגים ועד לבני אדם, נושאים גן סוני ברקמת ה-ZPA. מסכם שובין: "היום אנחנו יודעים כי קיפוד סוני הוא אחד מעשרות גנים המעורבים בעיצוב הגפיים, מהכתפיים ועד קצות האצבעות, על ידי הפעלה והשתקה שלהם בנקודות הזמן הנכונות."
חרף התגלית המרשימה, דומה כי התמיהה המקורית שהעלינו נותרה בעינה. "קיפוד" ו"סוני" הם שמות של גנים הנושאים קוד ליצירת חלבון.
גם אחרי שהוכח שיש להם יכולת (לא מבוהרת עד תומה) לעצב את מבני הגפיים והאצבעות, עדיין עומדת השאלה היכן חבויה התוכנית הארכיטקטונית המנחה את מנגנון ההפעלה וההשתקה של הקיפוד והסוני באזור ה-ZPA, אותה תוכנית שאמורה להבטיח כי הזרת לא תתעבה לאגודל ושהאגודל לא יהיה ארוך מהאצבע המורה. קל וחומר באשר לתוכנית הארכיטקטונית של הגוף כולו, החל בסימטריה ימין-שמאל וכלה בהנגדה של גב-בטן וראש-רגליים, שלא לדבר על המיתאר המדויק של הפה, האף והאוזניים.
שובין בצדק משתאה נוכח התפתחותם של עוברי אפרוחים, דגים וסלמנדרות מגוש סתמי של תאים בביצית המופרית למתווה גופני מושלם, במיוחד מהעובדה שעובריהם של מינים נבדלים אלה דומים כל כך זה לזה. מה שמוציא ממנו קריאת התפעלות: "מצאתי את עצמי מתבונן בתוכנית אדריכלית משותפת".
הוא תוהה איך העובר "יודע" לפתח ראש בקצה הקדמי ופי טבעת בקצה האחורי, מה שמביא אותו לשאול את השאלה שהצגנו בפתיחתה של רשימה זו: "מהם המנגנונים המניעים את ההתפתחות ומביאים לכך שתאים ורקמות בונים גוף שלם?". על כך בחלק השני.
לפנייה לכתב/ת 
