זהירות: חומר משמר מסוכן בטיפות עיניים ואף
מטופלים רבים שמשתמשים בטיפות עיניים, בטיפות אף ובאינהלציה סובלים מתופעות לוואי קשות. במקרים רבים מדובר בתגובה אלרגית לחומר המשמר בתרופה, שהעלונים לצרכן אינם מזהירים ממנה, מדווחים ב"זמנים בריאים" ב"ידיעות אחרונות"
לפני כ20- שנה הבחין פרופ' איתן יניב, מנהל המכון לאף ולסינוסים בבית החולים בילינסון ומנהל בית החולים השרון, שלא מעט ממטופליו המבוגרים מתלוננים על תופעות של נזלת אלרגית, וטיפול בתרופות נגד אלרגיה לא מועיל להם.
איך להתמודד עם אלרגיה?
- 45 דרכים להתמודד עם כל אלרגיה
"התופעה הייתה מוזרה בעיניי משום שאלרגיה היא מחלה של צעירים, וברוב המקרים לא מפתחים אותה בגיל .70-60 להפך, לבעיה יש נטייה לדעוך עם השנים. כשהתחלתי לשאול את המטופלים אם הם נוטלים תרופות כלשהן, דיווחו אחדים מהם על טיפול בטיפות עיניים.
"מאחר שטיפות עיניים אינן נתפסות בדרך כלל כתרופה, רוב האנשים לא דיווחו על השימוש בהן כשנשאלו על תרופות שהם נוטלים, אבל ברגע שעליתי על הנושא והתחלתי לשאול כל אחד ואחד מהם, גיליתי שכולם טופלו בטיפות עיניים. כשהפסקתי להם את הטיפול - חלפו התופעות האלרגיות.
"כיוון שמגוון הטיפות היה רחב - החל באלה המיועדות לטיפול בגלאוקומה וכלה בדמעות מלאכותיות שמיועדות לטיפול ביובש בעיניים - המסקנה המתבקשת הייתה שלא מדובר בחומר הפעיל. החומר שבו חשדתי היה בנזלקוניום כלוריד, חומר משמר שתפקידו למנוע מהתכשיר להזדהם. זה היה החומר היחיד שמשותף לכל הטיפות."
פרופ' יניב פרסם מאמר על הגילוי שלו כבר ב,1994- בכתב העת .'Rhinology American Journal of' במאמר, שנקרא 'גירוי לאף מטיפות עיניים,' הוא המליץ לכל רופא המטפל בבעיות אף ונתקל בתופעות אלרגיות לשקול את הבנזלקוניום כלוריד כגורם לבעיה.
בנזלקוניום כלוריד (BLK) נמצא לא רק בטיפות עיניים. למעשה, זהו אחד החומרים הלא פעילים השכיחים בתרופות. הוא מצוי במגוון תרופות, בין היתר בטיפות אף, בטיפות מי מלח - כולל אלה המיועדות לתינוקות וממותגות כ'טבעיות' - ובתרופות שמיועדות לטיפול באסתמה.
לחומר יש כמובן מטרות חשובות: מניעת צמיחה של חיידקים בתרופה והארכת חיי המדף שלה, אך לצד היתרונות יש גם בעיות. מאז פרסום מאמרו של פרופ' יניב נבחן הנושא בלא מעט מחקרים, והממצאים העלו כי החשד שלו היה מוצדק. אצל חלק מהאנשים החומר הזה עלול לגרום לתופעות אלרגיות ואף לנזק בריריות האף והעיניים.
יתרה מכך, אצל אנשים הסובלים מאסתמה הוא עלול לגרום להתקפים. למרות זאת, גם כיום, המודעות לנושא בקרב הרופאים נמוכה, ובמקרים רבים עלוני התרופות אינם מזהירים מפני התופעה באופן ברור.
התכשיר לאסתמה גרם להתקף
בסוף שנות ה80- בוצעו כמה מחקרים עקב דיווחים של חולים שהגיעו לחדרי מיון סובלים מהתכווצות של הסימפונות ומהתקף אסתמה חריף לאחר שהשתמשו בתכשיר לטיפול באסתמה: אטרובנט, תמיסה לאינהלציה המיועדת להרחבת סימפונות. ממצאי המחקרים הראו ששאיפת תמיסת אינהלציה שהכילה BLK על ידי חולי אסתמה, גרמה להתכווצות משמעותית של הסימפונות אצל חלק מהחולים.
מחקרים נוספים שבוצעו בהמשך חיזקו את הממצאים הללו. כך, למשל, מחקר שפורסם ב1998- בכתב העת 'Thorax' השווה את תגובת המטופלים לאותו תכשיר - עם החומר המשמר וללא החומר. הממצאים: השימוש בתכשיר המכיל BLK מגדיל משמעותית את הסיכון להתקפי אסתמה.
מחקר נוסף, שפורסם ב2007- בכתב העת ,'Journal of Internal Medicine The Korean' מצא שבקרב חולי אסתמה עם רגישות בדרכי הנשימה, שימוש בתמיסות המכילות בנזלקוניום כלוריד עלול לגרום להתכווצות משמעותית בסימפונות, גם במינונים נמוכים יחסית של החומר.
נזק לריריות האף
מחקרים אחרים הצביעו על כך שתכשירים לטיפול בגודש באף המכילים את החומר אכן גורמים אצל אנשים בריאים המשתמשים בהם לנזק ממושך לריריות האף, כפי שגילה ד"ר יניב.
במחקר שפורסם ב1995- בכתב העת ,'Allergy Clinical & Experimental' שאותו מוציאה האגודה האמריקאית לאלרגיה, השוו חוקרים את ההשפעות של טיפול באוקסימטזולין - מפחית גודש באף הניתן בתרסיס או בטיפות - עם בנזלקוניום כלוריד או ללא החומר. כעבור עשרה ימי טיפול, רק הנבדקים שטופלו בתכשיר שהכיל בנזלקוניום כלוריד סבלו מגודש מוגבר באף ומהתנפחות ריריות האף. החוקרים הסיקו שהטיפול במפחית גודש המכיל בנזלקוניום כלוריד "הוא בעל תופעות לוואי ארוכות טווח לריריות האף."
בכמה מחקרים אחרים נמצא שהבנזלקוניום כלוריד מחמיר את תופעת ההתמכרות לתכשירים נוגדי גודש. תופעת ההתמכרות הזו מוכרת היטב ויש לה אפילו שם: 'ריניטיס מדיקמנטוזה' - דלקת באף הנובעת מתרופות. זו גם הסיבה שעל התוויות של תכשירים אלה רשומה אזהרה, שלפיה אין להשתמש בהם יותר מכמה ימים. ההתמכרות מיוחסת בעיקר לנוגד הגודש, החומר הפעיל בתכשיר.
"נוגדי הגודש פועלים להקלה על תחושת הגודש על ידי כך שהם גורמים להתכווצות כלי הדם באף," מסביר ד"ר יהודה רוט, מנהל מחלקת אף-אוזן-גרון בבית החולים וולפסון. "אלא שבשימוש ממושך הם גורמים לפגיעה באספקת הדם הסדירה לרקמות האף ויוצרים מעין דלקת כימית. התוצאה היא מעגל קסמים: בניסיון להשיג הקלה אנשים משתמשים שוב בטיפות, מה שגורם להחמרת הדלקת, לצורך בשימוש חוזר, ולמעשה להתמכרות לתרופה."
אלא שמתברר כי גם החומר המשמר מוסיף לבעיה. "התסמינים מוחמרים בגלל החומר המשמר בטיפות האף," נכתב במחקר שפורסם ב2005- בכתב העת .'Treatments in Respiratory Medicine'
במחקר נוסף, שפורסם בכתב העת ,'The Laryngoscope' הסיקו החוקרים: "בנזלקוניום כלוריד גורם להתנפחות הריריות, מה שמסביר מדוע נוכחות החומר המשמר הזה בתכשירי התזה לטיפול בגודש באף מחמירה ריניטיס מדיקמנטוזה."
מלבד הגודש והתנפחות הריריות, נמצא שה- BLK גם עלול לגרום לפגיעה בתנועת הריסים בריריות האף. "אחת ממערכות ההגנה של דרכי הנשימה שלנו היא מערכת רירית-ריסנית," מסביר ד"ר רוט. "מערכת זו כוללת ריר דביק המצפה את דרכי הנשימה - שתפקידו ללכוד מזהמים וחיידקים, וריסים זעירים המצפים את דופנות דרכי הנשימה - שתפקידם להסיע את הריר ולפנות החוצה את המזהמים. נמצא שהבנזלקוניום כלוריד פוגע בריסים הזעירים הללו ובמערכת ההגנה."
בנוסף, מחקרים מצאו שהחומר פוגע בריריות איברי הנשימה ובתאים הנויטרופילים - תאי מערכת החיסון שתפקידם העיקרי בליעת חיידקים ופטריות וחיסולם, ומניעת הזיהום הנגרם מהם.
מי מלח - מכילים כימיקלים
מלבד טיפות אף נוגדות גודש, גם רבים מהתכשירים המבוססים על מי מלח לטיפול בנזלת מכילים בנזלקוניום כלוריד. במחקר שפורסם ב2003- בכתב העת "Archives of Otolaryngology - Head & Neck", ערכו חוקרים השוואה בין השפעת השימוש בתמיסת מי מלח עם BLK וללא .BLK גם כאן נמצא שהחומר עלול להזיק לתאים הנויטרופילים.
המומחים מתריעים כי הסיכון בשימוש בתמיסות מי מלח עלול להיות אפילו חמור יותר מהשימוש בתכשירים נוגדי גודש. "בעוד שהשימוש בתכשירים נוגדי הגודש מוגבל בהוראת משרד הבריאות למספר מועט של ימים ונרשם עליהם ש'שימוש ממושך עלול לגרום להתמכרות,' הרי בתכשירי מי המלח שמכילים BLK אין כל אזהרה כזו, שהרי לכאורה, מה יותר טבעי ממי מלח"? אומר פרופ' יניב.
"אולם למעשה, תמיסות מי מלח שמכילות את החומר המשמר הזה עלולות לגרום בדיוק לאותו נזק כמו נוגדי הגודש שמכילים אותו - החל בגירוי האף ומערכת הנשימה וכלה בהתקפי אסתמה והתכווצות הסימפונות."
יתרה מכך, מתברר שרבים מתכשירי מי המלח המיועדים לתינוקות קטנים שמאושרים על ידי משרד הבריאות מכילים אף הם בנזלקוניום כלוריד. פרופ' יניב: "בתינוקות עד גיל שנתיים אסור להשתמש בטיפות אף, למעט כאלה המבוססות על מי מלח. מאחר שאין שום אזהרה לגבי תופעות הלוואי האפשריות של החומר המשמר, הורים רבים עושים בטיפות האלה שימוש נרחב בקרב תינוקות, בלי לדעת שהן עלולות להזיק להם."
בעוד שריכוז החומרים הפעילים בתכשירים לאף מותאם לגיל המשתמש, ובתכשירים המיועדים לילדים ולתינוקות ריכוזם מופחת, בנזלקוניום כלוריד נמצא בריכוז אחיד של 0.01% בכל התכשירים לאף, כולל במי המלח. מאחר שמשקלם של ילדים נמוך, החומרים עלולים להשפיע עליהם באופן חריף יותר.
אצל חולי אסתמה הבעיה גדולה כפליים. "הרבה מאוד חולי אסתמה סובלים גם מנזלת אלרגית. נוסף על תרופות לטיפול באסתמה, הם מקבלים גם תכשירים נוגדי גודש," מסביר פרופ' יניב. "התוצאה היא שבמקום לשפר את מצבם, אנחנו עלולים להחמיר אותו עוד יותר."
אזהרות - לא בכל התכשירים
על פי מאמר שצוטט במסמך של הFDA- בספטמבר ,1999 התוצאה הישירה של המחקרים הייתה הוצאתן ההדרגתית של התמיסות המבוססות על אטרובנט שמכילות בנזלקוניום כלוריד מהשווקים בעולם והחלפתן בתמיסות שאינן מכילות את חומר השימור. על פי הFDA- בארה"ב תמיסות אטרובנט המכילות בנזלקוניום כלוריד מעולם לא אושרו.
ומה המצב בישראל? תמיסות אינהלציה המכילות בנזלקוניום כלוריד מאושרות לשימוש על ידי משרד הבריאות. חמור מכך: לא בכל התמיסות מצוינות בעלון לצרכן אזהרות מפני הסיכון לתופעת הלוואי החמורה שלהן לחולי אסתמה - עווית הסימפונות - אף שמשרד הבריאות טוען שחובה לציין אותה.
חלק מהעלונים לצרכן, כמו אלה של הארובנט והוונטולין, אמנם 'יוצאים צדיקים' ומציינים שקיים סיכון ל"החמרת עווית סימפונות" (בעלון של הארובנט) או ל"הופעת קוצר נשימה זמן קצר לאחר נטילת התכשיר" (בעלון של הוונטולין,( אך התופעה אינה מיוחסת לחומר המשמר.
עקב פנייתנו השיבה עינב שימרון-גרינבוים, דוברת משרד הבריאות, כי "עלון טרבולין (תמיסת אינהלציה שבעלון שלה צוין בנזלקוניום כלוריד ברשימת המרכיבים הלא פעילים, אך לא צוינה תופעת הלוואי) יעודכן מיידית."
לשאלה מדוע תופעת הלוואי של עווית הסימפונות אינה מקושרת בעלוני התרופות עם החומר המשמר, כך שהמטופלים יוכלו לעשות בחירה מושכלת, לא קיבלנו תשובה ברורה. "חובה לציין בעלון את כל המרכיבים, כולל המשמרים, ולכן מטופל שרגיש לבנזלקוניום כלוריד יקבל את המידע לפני השימוש," השיבה שימרון-גרינבוים.
מדוע בכלל בארץ נמכרות תמיסות לאינהלציה אם בעולם הן הוצאו משימוש ובארצות הברית מעולם לא היו בשימוש?
שימרון גרינבוים: "לא מצאנו תיעוד של הוצאה מהשוק בעולם. לגבי ארצות הברית, מצאנו שהיה רישום והרישום בוטל."
גם בעלונים של התכשירים נוגדי הגודש ותמיסות מי המלח אין דיווח על הימצאות המרכיב במוצר ועל תופעות הלוואי. התוצאה היא שלא רק המטופלים, אלא גם רבים מהרופאים אינם מודעים להימצאות החומר בתכשירים האלה ולסכנות.
דוד פפו, יו"ר הסתדרות הרוקחים, אומר: "אינני סבור שצריך לאסור על כל התרופות שמכילות את הבנזלקוניום כלוריד, או חומרים משמרים בכלל, משום שיש להן כמובן חשיבות רבה בשימור החומר; אבל בהחלט חשוב לציין את תופעות הלוואי שלהן בעלון התרופה. יתר על כן, הרישום הזה צריך להיעשות בצורה בולטת.
"בשנים האחרונות, במקום להוות מקור אינפורמציה אמיתי לצרכן, עלוני התרופות הפכו למסמך משפטי שאמור להגן על החברות מפני תביעות עתידיות. התוצאה היא שרשימת האזהרות כל כך ארוכה ורשומה באותיות כה קטנות, שאף אחד כבר לא מתייחס אליה ולא טורח לקרוא אותה. כדי שהמידע הזה באמת יגיע למודעות הציבור הוא חייב להיות בולט באופן שניתן יהיה להבין את משמעותו, ולא סתם כעוד אזהרה ברשימה המפורטת שם."
תגובת משרד הבריאות: "אנו נוהגים כפי הנהוג בכל מדינות העולם. בהתאמה לחו"ל, בעלוני התכשירים המשווקים בארץ, שמיועדים לשימוש באף ומכילים בנזלקוניום כלוריד, אין אזהרות המתייחסות לחומר הזה".
מה רואים בטיפות העיניים
דווקא בתחום טיפות העיניים גוברת לאחרונה המודעות לבעייתיות של חומרי השימור, הגורמים לתופעות לא רצויות בעיניים. "כשאדם סובל מדלקת עיניים ומשתמש יומיים-שלושה בטיפות שמכילות בנזלקוניום כלוריד, זו אינה בעיה," מסבירה ד"ר ענת רובינסון, מומחית לגלאוקומה ולקטרקט ומנהלת מרפאות העיניים בבית החולים בילינסון.
"אבל בחולים שצריכים להשתמש בטיפות עיניים לתקופות ממושכות, ההשפעה של חומרי השימור מצטברת ועלולה להיות בעייתית. בגלאוקומה, מחלה כרונית שמצריכה טיפול לכל החיים, החולים חייבים להשתמש באופן יום-יומי בטיפות, לפעמים עד ארבע פעמים ביום. כמחצית מהם מטופלים בשילוב של כמה סוגי טיפות עיניים בכל יום. קבוצה נוספת שעלולה להיות חשופה יותר לתופעות הלוואי היא אנשים שסובלים מעיניים יבשות ומשתמשים באופן קבוע בתחליפי דמעות."
אילו תופעות לוואי עלול הBLK- לגרום בעיניים?
ד"ר רובינסון: "התופעות השכיחות ביותר הן רגישות יתר ואלרגיה לחומר, יובש עקב השפעה של החומר המשמר על ייצור הדמעות ועל הרכבן, ונזק ישיר לתאי משטח העין: תאי הגובלט ותאי האפיתל. תופעות לוואי אלה גורמות למטופלים אי נוחות רבה, אודם בעיניים, גירוי מתמיד, כאבים, גרד, דמעת, נפיחות של העפעפיים, רגישות לאור, טשטוש ראייה ועוד. תופעות אלה מופיעות בשכיחות גבוהה יותר במטופלים המקבלים את הטיפות לתקופות ממושכות ובמינון הדורש טפטוף כמה פעמים ביום."
במקרה של חולי גלאוקומה, לתופעות הלוואי האלה עלול להיות מחיר כבד. "אי הנוחות והסבל כתוצאה מתגובת העין לחומרי השימור גורמים למטופלים רבים להפסיק את הטיפול בטיפות, צעד שעלול לגרום להחמרת המחלה ולפגיעה בלתי הפיכה בראייה," מזהירה ד"ר רובינסון.
בניגוד לנוגדי הגודש ומי המלח, העלונים לתרופות דווקא כן מציינים - לדברי ד"ר רובינסון - שבשימוש ארוך טווח עלולה להיגרם רגישות לעיניים, הן כתוצאה מהתרופה עצמה והן כתוצאה מחומר השימור. למרות זאת, המודעות לנושא נמוכה גם כאן, אפילו בקהילה הרפואית.
"הנושא של חומרי השימור והבעייתיות שלהם נכנס למודעות רק בתקופה האחרונה, עקב המחקרים המצטברים שהראו את הנזקים בצורה מדעית ולא רק כהתרשמות של רופאים או מטופלים. עם זאת, המודעות נמוכה ויש גם בלבול, משום שהרבה פעמים חושבים שהתגובה היא לתרופה ולא לחומר השימור," היא אומרת.
פתרונות חלופיים
בניסיון למצוא פתרון לבעיה נכנסו לשימוש בשנים האחרונות טיפות אף, תמיסות מי מלח, תכשירים לאינהלציה וטיפות עיניים ללא חומרי שימור, או לחלופין עם חומרי שימור חדשים, בעלי פחות תופעות לוואי. לדוגמה: נסיבין, תרסיס לטיפול בנזלת, שאינו מכיל בנזלקוניום כלוריד.
"בתחום תמיסות מי המלח קיימים שני סוגים של פתרונות," אומר פרופ' יניב. "האחד הוא בקבוקוני פלסטיק חדפעמיים, הפתרון האחר הוא תרסיס סטרימר. כאן הפטנט הוא מכל מיוחד, שבמקום להתיז את החומר החוצה באמצעות משאבה, מבוסס על לחץ, ממש כמו בסודה סטרים. היתרון בפטנט הזה הוא שבניגוד למשאבה, שכאשר משחררים אותה היא שואבת פנימה נוזל או אוויר ועלולה להחדיר זיהום לתוך הבקבוק, המכל - שמבוסס על לחץ - לא יכול לשאוב פנימה, ולכן אין סכנת זיהום."
בתחום תמיסות האינהלציה האופציות נטולות BLK הן בודיקורט, אטרובנט וספיריבה פורדיל.
גם בתחום העיניים קיימים פתרונות יצירתיים. ד"ר רובינסון: "הפתרון הראשון הוא טיפות עיניים עם חומרי שימור חדישים יותר ובעלי פחות תופעות לוואי. חומר שימור כזה הוא הפוליקוויד, שמזיק הרבה פחות למשטח העין החיצוני, ולכן גורם הרבה פחות סבל למטופלים.
במחקרים שהשוו טיפול בטיפות עיניים עם BLK לטיפול בטיפות עיניים עם פוליקוויד בקרב חולי גלאוקומה, נמצאו הרבה פחות תופעות לוואי בעיניהם של המטופלים שטופלו בטיפות המכילות פוליקוויד. דוגמה לטיפות כאלה לטיפול בגלאוקומה: אלפאגן .P
"אמצעי נוסף להתמודדות עם הבעיה הוא טיפות עיניים שניתנות רק פעם אחת ביום. הן משלבות באותה תרופה שני מרכיבים פעילים, ולמעשה מהוות שתי תרופות בתכשיר אחד. בסל התרופות נמצאות שתי תרופות כאלה: קסלקום וגנפורט - ותרופה נוספת, דואוטרב, שאמנם לא נכנסה עדיין לסל הארצי, אבל כן נמצאת בסל של כל הקופות - כך שבשורה התחתונה ניתן היום לקבל את שלושתן בכל קופות החולים."
בתחום תחליפי הדמעות ישנו מגוון רחב של טיפות ללא חומרים משמרים, בהן ג'נטיל (בצורת טיפות או ג'ל,( ריפרש, טירס נטורל, הילוקומוד, טרהטירס, היפוטירס, אייקון וטירס אגיין. 
לפנייה לכתב/ת 
