בדיוק בזמן: טיפול רפואי לפי השעון הביולוגי שלכם
כימותרפיה ללא תופעות לוואי, טיפול בדיכאון ללא תרופות, מקסום יעילותן של תרופות במאות אחוזים. זה לא מדע בדיוני: ברגעים אלה ממש עמלים חוקרים ברחבי העולם על תזמון טיפולים רפואיים על פי השעון הביולוגי של הגוף. האם הכרונותרפיה תשנה את פני הרפואה?
בשנת 1962 ערך גיאולוג צרפתי צעיר בשם מישל סיפרה ניסוי אמיץ, אם כי מטורף למדי. המלחמה הקרה בין ארצות הברית לרוסיה הייתה אז בשיאה, כמו גם המרוץ לחלל, ומדענים היו סקרנים לדעת כיצד יעמדו בני האדם בחיים במקלטי אטום או בטיסה מחוץ לאטמוספרה.
האם הם יוכלו להתמודד עם בידוד קיצוני במרחב מוגבל? כיצד ייראו מחזורי השינה שלנו ללא השמש? הסברה באותה התקופה הייתה שהתזמון של פעילויות הגוף שלנו נקבע על ידי מחזור היום-לילה של כדור הארץ.
קיראו עוד
נרדמים ביום וערים בלילה? יש לזה סיבה רפואית
איך תדעו מהו הזמן הטוב ביותר לכושר או סקס?
מתי שיא העירנות? 10 עובדות על השעון הביולוגי
סיפרֶה עצמו התעניין מאוד בטיסות לחלל כבר בעודו נער והחליט למצוא דרך לתרום לתחום. במשך חודשיים שהה הגיאולוג בן ה-23 בבידוד מוחלט במערה חצובה, בעומק של 375 מטרים, בתוך קרחון תת-קרקעי בהרי האלפים, ללא אור יום או שעון שיסמנו את הזמן.
כשיצא משם ב-14 בספטמבר הוא חשב שהתאריך היה 20 באוגוסט. מוחו איבד את תחושת הזמן, אבל למרבה הפלא - גופו לא. בעודו במערה התקשר סיפרה לעוזרי המחקר שלו בכל פעם שהתעורר, אכל והלך לישון. מתברר שבלי להתכוון לכך הוא המשיך לשמור על מחזורים קבועים של שינה וערות גם ללא רמזים מהסביבה. ה"יום" הממוצע שלו נמשך מעט יותר מ-24 שעות. לאנשים, כך גילה סיפרֶה, יש שעון פנימי - שעון ביולוגי.
בעשורים האחרונים השעון הביולוגי נמצא במרכזו של תחום מחקר חדש במדע: כרונוביולוגיה, שמשמעותו חקר תופעות מחזוריות ביצורים חיים וההתאמות שלהם למקצבים ביולוגיים (כרונו=זמן; ביולוגיה=חקר היצורים החיים).
אף על פי שהמדע הזה נמצא בחיתוליו, הולכות ומתגבשות תובנות ביחס למנגנוני הפעילות של השעון הביולוגי שלנו, לדרכים שבהן הוא נמצא באינטראקציה עם הסביבה ולהשפעות מרחיקות הלכת שלו על בריאותנו.
המחקרים המצטברים בתחום מצביעים על כך שבאמצעות כרונותרפיה, תזמון של טיפולים על פי השעון הביולוגי של הגוף, ניתן לשפר את התוצאות באופן ניכר. מחקרים אלה הובילו לפיתוח כלים לשיפור הטיפול הרפואי על ידי תזמון מתן תרופות שונות בהתאם למקצבים הביולוגיים, כמו גם לפיתוח שיטות לא תרופתיות שמבוססות גם הן על תזמון השעון הביולוגי.
"הלאונרד ברנשטיין" של הגוף
"תפקודם התקין של הגוף והנפש שלנו תלויים במידה רבה בתזמון המדויק בין המערכות הביולוגיות הרבות הפועלות בגופנו בו זמנית, בכל רגע נתון", מסביר ד"ר לוציאן מוסקוביץ, מומחה לפסיכיאטריה העוסק בטיפול לא תרופתי בדיכאון באמצעות כרונותרפיה.
"קצב הפעילות של מערכות אלה הוא במחזורים קצובים וקבועים - מקצבים ביולוגיים. המקצבים מתואמים זה עם זה ומסונכרנים על ידי שעון ביולוגי מרכזי שהוא הלאונרד ברנשטיין של הגוף. ללא מנצח, גם התזמורת הטובה ביותר תנגן אוסף כאוטי של צלילים. כדי להפוך כאוס להרמוניה חייבים מנצח, והמנצח הזה הוא השעון הביולוגי."
הרעיון של שעון ביולוגי נשמע אולי מטאפורי, אבל מדובר במבנה ממשי בגודל זעיר המאופסן עמוק במוח שלנו. הוא בנוי מ-20 אלף תאי עצב שנקראים הגרעינים העל-כיאזמטים, שממוקמים בהיפותלמוס, ממש מעל לאזור שבו מצטלבים עצבי הראייה שלנו.
רובנו נעשים מודעים לקיומו כשמשהו משתבש, כשאנו סובלים מג'ט לג או אחרי לילה לבן. השיבוש גורם לעייפות ולקושי לתפקד במהלך היום שלמחרת ולפעמים גם במשך כמה ימים.
אך בשנים האחרונות מתברר שהשעון הביולוגי אחראי להרבה יותר מאשר לתזמון הערות והשינה שלנו. למעשה, הוא אחראי לתזמון של כמעט כל מערכות גופנו, החל באלה השולטות על הנשימה, הרעב, מצב הרוח, החשק המיני, הפוריות ותחושות הסטרס והכאב, וכלה בפעילות הלב ומערכת החיסון.
חלק ניכר מהפעילויות בגופנו מתרחשות במקצבים בעלי מחזורים בני 24 שעות. מקצבים אלה, שכוללים בין היתר את מחזור הערות-שינה, חום הגוף,הפרשת הורמון השינה (מלטונין), הורמון הדחק (קורטיזול) ועוד נקראים "המקצבים הצירקדיים". ויש גם מקצבים בעלי מחזורים קצרים יותר, "המקצבים האולטרדיאניים", כמו למשל, קצב הנשימות שלנו, קצב הלב, מחזור הדם, פעילות מערכת העיכול, התיאבון ועוד.
מקצבים אחרים הם בעלי מחזורים ארוכים יותר מ-24 שעות, "המקצבים האינפרדיאניים", כמו למשל המחזור החודשי של האישה. כולם מווסתים על ידי השעון הביולוגי במוח, אך גם על ידי איברים, רקמות ותאים, שלהם, כך מתברר, שעונים ביולוגיים משלהם המנהלים דו- שיח עם השעון המרכזי במוח.
שיבוש בתזמון המדויק של מקצבים אלה מוביל לתחלואה וסיכון מוגברים. לדוגמה,נמצא שבימים שבהם מזיזים את השעון שעה אחת אחורנית בתחילת הקיץ יש יותר תאונות דרכים ותאונות עבודה, וחולי לב נמצאים בסיכון גבוה יותר להתקף לב בשבוע שלאחר מכן. מחקרים מצביעים גם על קשרים חשובים בין שיבוש השעון לסוכרת ומחלות לב, ולירידה קוגניטיבית.
מקצבים סביב השעון
עצמאי, אבל זקוק לסיוע
ב-1972, עשר שנים לאחר הניסוי הראשון שלו, החליט סיפרֶה לחזור עליו שוב, הפעם למשך תקופה ממושכת יותר. הניסוי החוזר נערך במערה בטקסס ונמשך שישה חודשים. החודשיים הראשונים עברו בקלות, וכמו בפעם הקודמת, סיפרֶה שמר על מחזורי השינה והערות הרגילים שנמשכו רק מעט יותר מ-24 שעות.
אבל בהמשך החלו המחזורים להשתנות באופן אקראי ונמשכו בין 18 ל-52 שעות. במקביל החלה שפיותו להיסדק. הוא נתקף דיכאון, ובשלב כלשהו אף הרהר בהתאבדות. התוצאות האלה המחישו היטב שלמרות יכולתו של השעון הביולוגי לתפקד באופן עצמאי, הוא זקוק בכל זאת לקלט מהסביבה.
"ללא קלט מבחוץ הגוף יוצא מסנכרון," מסביר ד"ר מוסקוביץ. "אף על פי שיש לו מחזור פנימי, המחזור הזה מכוון על כ-25 שעות ורבע ואיננו קבוע. לכן יש צורך לבצע פעולה של סנכרון בין הגוף לסביבה החיצונית שלו, ולשם כך נחוץ קלט מהסביבה. הקלט הזה הוא אור השמש. גירוי קרני האור נקלט ברשתית העין, ומשם מועבר דרך תאי עצב מיוחדים המותאמים למשימה הזאת היישר אל השעון הביולוגי."
אחד ההורמונים המרכזיים האחראים על מחזור השעון היומי שלנו הוא המלטונין, שמופרש בעיקר עם רדת החשכה וגורם לנו להרגיש מנומנמים. בשעות הלילה רמותיו נותרות גבוהות ויורדות משמעותית בסביבות תשע בבוקר. חשיפה לקרני האור מפחיתה את הפרשתו ישירות, ואז אנו מרגישים ערניים.
אבל מחקרים מהשנים האחרונות מדגימים שגם הגנים שלנו ממלאים תפקיד חשוב בשליטה על השעון הביולוגי. במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת PNAS מצאו החוקרים שרמותיהם של 43% מהחלבונים שמקודדים על ידי גנים האחראים על פעילויות שונות בגופנו משתנות באופן מחזורי.
דוגמה לכך הוא החלבון KLF15 השולט בקצב הלב. במשך שנים הבחינו רופאים בעובדה המוזרה שכ-60% מהתקפי הלב והפרעות הקצב הקטלניות מתרחשות בין06:00 ל-11:00 בבוקר, ושהסיכון לאירועים אלה עולה שוב, אם כי בשיעור מופחת, בשעות הערב.
הצורך בשני הסוגים של רמזים, אור וגנים, הופך את השעון הביולוגי לדוגמה קלאסית לדרך שבה הסביבה והגנטיקה פועלות במשולב כדי לשמור על תפקוד תקין של הגוף.
טיפול תרופתי בהתאם לשעון
לתהליך המורכב שבו "מתכתבים" המקצבים הביולוגיים של איברי הגוף, הרקמות והתאים עם השעון הביולוגי המרכזי שמווסת אותם יש השלכות משמעותיות בכל הנוגע לטיפולים תרופתיים. רבות מהתרופות הנמכרות ביותר כיום פועלות ישירות על תוצרי גנים הקשורים לפעילות מחזורית. המשמעות היא שאפשר לשפר את הפעילות של רבות מהן על ידי תזמון נטילתן בשעות הנכונות ביממה.
ואכן, בעשורים האחרונים מצביעים מחקרים מצטברים על כך שתזמון נטילת התרופות בהתאם לשעון הביולוגי משפיע משמעותית על יעילותן ועל תופעות הלוואי הכרוכות בהן.
כך לדוגמה, מחקר ישראלי שערכו חוקרי הטכניון בחן את ההשפעה של טיפול תוך ורידי בסטרואידים במהלך התקף טרשת נפוצה כאשר הוא ניתן במהלך היום (בין השעות 10:00 ל-14:00) לעומת מתן לילי (בין 22:00 ל-02:00) נמצא שמתן התרופה בשעות הלילה משפר את יעילות הטיפול ואת בטיחותו. עוד נמצא שקצב ההחלמה מההתקף והשיפור בתפקוד הנוירולוגי היו טובים יותר לאחר טיפול לילי לעומת הטיפול היומי, וכי הטיפול היה כרוך בפחות תופעות לוואי.
לדברי החוקרים, ההסבר לתוצאות המוצלחות הוא שמערכת החיסון פועלת על פי מקצב ביולוגי. לדוגמה, רמות הקורטיזול בגוף גבוהות בבוקר ונמוכות בלילה. לכן התאמת הטיפול לשעון הביולוגי של מערכת החיסון יכולה לשפר את יעילות הטיפול התרופתי ובטיחותו. לנושא זה, הסביר פרופ' אריאל מילר שעמד בראש המחקר, השלכות חשובות בכל הנוגע למחלות הנובעות מפעילות חיסונית בלתי תקינה, בהן מחלות אוטואימוניות דוגמת סוכרת, מחלות מפרקים וטרשת נפוצה.
ההשפעה של הכרונותרפיה נבחנה גם בטיפול בדלקת מפרקים שגרונית. במאמר שפורסם במרץ 2015 בכתב העת Nature Reviews Rheumatology נמצא כי סנכרון מתן הטיפול עם העלייה הלילית ברמת חלבון בשם אינטרלוקין 6, שמיוצר בכמויות גדולות במפרקים של החולים, מוביל להפחתה בנוקשות, בנפיחות ובכאב שהחולים סובלים מהם בשעות הבוקר לעומת נטילת מינון זהה של אותן תרופות בבוקר.
לתפוס את תאי הסרטן עם המכנסיים למטה
אבל אולי יותר מכל מחלה אחרת, המחלה הנחקרת ביותר בהקשר להתאמת הטיפול התרופתי למקצבים הביולוגיים היא סרטן. מחקרים שנערכו כבר מאז שנות ,70-ה הן בחיות והן בבני אדם, הראו שבאמצעות תזמון מדויק בשעות מסוימות ביום או בלילה, תרופות כימותרפיות מסוימות יכולות להיות רעילות יותר לתאי הסרטן ופחות אגרסיביות לתאים הבריאים.
ההיגיון בשימוש בכרונותרפיה למתן תרופות כימותרפיות נעוץ בעובדה שחלוקת הDNA- של התאים אף היא מחזורית. אם מקבלים את הכימותרפיה באותן שעות מסוימות שבהן החלוקה נמצאת בשיאה, אפשר "לתפוס" את רוב תאי הסרטן בזמן שרוכסן ה-DNA שלהם "פתוח."
אחד החלוצים במחקר בתחום הזה הוא פרופ' ביל רושסקי מאוניברסיטת דרום קרוליינה. בשנות ה-70 עבד רושסקי כחוקר במרכז הלאומי לסרטן בארצות הברית (NCI) והיה מעורב במחקרים על תרופות אנטי סרטניות חדשות. הוא חקר את השימוש במינון גבוה של כימותרפיה בסרטן הריאות ואת הטיפולים הראשונים בהשתלות מוח עצם.
הוא הוטרד מאוד מהרעילות הגבוהה של הכימותרפיה שמובילה לנזקים קשים לגוף ואף למקרי מוות. בנקודה זו הוא נתקל במאמר מדעי ששינה את כיוון הקריירה שלו. המאמר פורסם על ידי מי שנחשב לאבי הכרונוביולוגיה בארצות הברית, פרופ' פרנץ הלברג, ב-1972 בכתב העת ,Science ועסק בשימוש בתרופה הכימותרפית ציטאראבין, שניתנת בסוגים מסוימים של סרטן, ובעיקר בלוקמיות ובלימפומות.
במחקר שערך בעכברים עם לוקמיה הצליח הלברג באמצעות שינוי זמן מתן התרופה ביום בלבד להגדיל את שיעורי ההישרדות שלהם פי שלושה. עבור פרופ' רושסקי זו הייתה תגלית מהפכנית. באותו הזמן עבדו הוא ועמיתיו על מחקרים בתרופות שבדוחק הצליחו להעלות את תוחלת החיים של החולים ב-20%, וכאן לפניהם הייתה דרך פשוטה להעלות את שיעורי ההישרדות ב-300% והיא אפילו לא הצריכה שום תרופה חדשה. כל שנדרש היה לתזמן את הטיפול בהן. רושסקי החליט שזהו תחום שחשוב להקדיש לו תשומת לב ובילה כך את 30 השנים הבאות שלו.
באירופה, חלוץ נוסף בתחום הוא פרופ' פרנסיס לוי, אונקולוג וחוקר צרפתי שמנהל כיום את היחידה למחקר כרונותרפי בסרטן באוניברסיטת וורוויק בבריטניה. במקביל ללימודי הרפואה שלו התמחה לוי ברפואה סינית והושפע עמוקות מרעיון השעון הפנימי של הגוף. את נושא הכרונותרפיה הוא החל ליישם בשנות ה-80 בבית החולים פול ברוס, מרכז צרפתי מוביל לטיפול בסרטן. הוא פרסם עד כה כ-400 מאמרים בתחום והראה שבאמצעות התאמת מתן תרופות כימותרפיות לשעון הביולוגי אפשר להכפיל את יעילותן ולהפחית את הרעילות שלהן פי חמישה.
ב-1999 ערכו הוא ועמיתיו בצרפת מחקר אקראי ומבוקר בחולים בסרטן המעי שסבלו ממחלה מפושטת ומגרורות בכבד וקיבלו טיפול משולב המקובל במצב זה, התרופה הכימותרפית פלואורואורציל בשילוב עם תרופה בשם לוקובורין המגבירה את יעילות הכימותרפיה, וכן תרופה כימותרפית נוספת בשם אוקסליפלטין.
החולים חולקו אקראית לשתי קבוצות. האחת קיבלה את התרופות בזמן קבוע ביום שזו הדרך השכיחה למתן תרופות כימותרפיות, ואילו הקבוצה השנייה קיבלה אותן בהתאם לתזמון הכרונותרפי. ממצאי המחקר הראו שסטומטיטיס חמור (תופעת הלוואי האופיינית לפלואורואורציל המתבטאת בפצעים בפה) התרחשה פי חמישה במטופלים שקיבלו את התרופות בתזמון המסורתי לעומת אלה שטופלו בכרונו תרפיה (89% לעומת 18%). זאת למרות שהמינונים שקיבלה קבוצת הכרונותרפיה היו גבוהים יותר מאלה שניתנו לקבוצת התזמון המסורתי.
באשר ליעילות הטיפול, בקבוצה שקיבלה את הטיפול הכרונותרפי הגיבו 53% מהחולים לטיפול לעומת 32% תגובה בקבוצת הטיפול המסורתית. בעקבות המחקר הסיקו הרשויות האירופיות שהטיפול הכרונותרפי יעיל יותר ורעיל פחות לעומת מתן התרופה בזמן קבוע.מאז הצביעו מחקרים נוספים שנערכו בבעלי חיים ובבני אדם עם תרופות כימותרפיות אחרות על תוצאות דומות.
אך למרות ההבטחה העצומה הגלומה בתחום, תזמון הטיפול הרפואי כדי שיתאים למקצבים הביולוגיים שלנו עדיין אינו בשגרה. לדברי חוקרים בתחום, הטיפול בכרונותרפיה אמנם צובר תאוצה אך עדיין נחשב למה שמכונה "רפואת קצה" ועדיין חסר ידע רב בתחום המתפתח.
אחד הנושאים שלא הובאו עד כה בחשבון הוא שהמקצבים הביולוגיים יכולים להשתנות מאדם לאדם. לדוגמה, נמצא שאף על פי שהתזמון האופטימלי למתן תרופות כימותרפיות זהה עבור 50% מהחולים, הרי שעבור 50% הנותרים התזמון האופטימלי יהיה מוקדם או מאוחר יותר.
ב-2013 פיתחו פרופ' לוי ועמיתיו מודל מתמטי שמאפשר לנבא את התזמון האופטימלי של מתן התרופה בתלות במין וברקע הגנטי. כעת עובדים החוקרים על אימות המודל גם ביחס לתרופות כימותרפיות אחרות ועל חיפוש פרמטרים ביולוגיים נוספים שיכולים לעזור לנבא את התזמון האופטימלי של הטיפולים באופן אינדיבידואלי יותר.
להיפטר מהדיכאון באמצעות השמש
לצד פיצוח התזמון התרופתי מנסים כיום מדענים לפתח שיטות לא תרופתיות המבוססות על תזמון השעון הביולוגי שיעזרו להתמודד עם מחלות ועם מצבים בריאותיים שונים ולשפר את הבריאות ואת איכות החיים. כך למשל, מתברר שהתזמון של פעולות יומיומיות פשוטות, כמו התעוררות ושינה, אכילה ופעילות גופנית, יכול לעזור להילחם במגוון מחלות ומצבי בריאות.
דוגמה לכך היא מחלות מפרקים. מחקר שנערך לאחרונה באוניברסיטת מנצ'סטר ופורסם בדצמבר האחרון בכתב העת Journal of Clinical Investigation מצא שאכילה ופעילות גופנית בשעות קבועות ביום יכולות לסייע במצבים של דלקת מפרקים ניוונית במניעת התלקחות של המצב הדלקתי. נושא בולט אחר שבו מתמקדים חוקרים בתחום הזה הוא הטיפול בדיכאון.
ב-1984 הראה ד"ר נורמן רוזנטל, פסיכיאטר וחוקר בריאות אמריקאי ידוע, שטיפול בפוטותרפיה - מתן אור בהיר בספקטרום רחב במשך כשעה ביום -מפחית דיכאון חורף. ההצלחה שזכו לה הטיפולים הובילה חוקרים מתחום בריאות הנפש כמו ד"ר מוסקוביץ להשערה שקיים קשר בין שיבוש השעון הביולוגי למצבים ביולוגיים המוגדרים כדיכאון, ולא רק דיכאון חורף.
"הגילוי הוביל אותנו להשערה שייתכן שלא רק דיכאון חורף, אלא גם מצבי דיכאון נוספים, ואולי גם מחלות פיזיות, נגרמים או מוחמרים על ידי כאוס ביולוגי כתוצאה מהיעדר סנכרון בין המערכות הביולוגיות," הוא מסביר. "הכאוס הזה נובע מכך שקלט האור מהסביבה החיצונית חלש מדי ומגיע בזמן הלא נכון, כמו שקורה במצבים של דיכאון חורף, או לחלופין, כשהשעון עצמו משובש ולא מתזמן טוב את המערכות. למשל, במצבי דיכאון, שיבושים בסנכרון של הפרשת הורמונים כמו קורטיזול או מלטונין וביחס ביניהם יכולים לגרום למצב דיכאוני או להחמיר אותו."
ואכן, במחקר שפורסם בינואר האחרון בכתב העת JAMA Psychiatry הראו חוקרים שטיפול באור בהיר עוזר גם לאנשים הסובלים מדיכאון חמור לא עונתי.
ד"ר מוסקוביץ בנה שיטת טיפול המבוססת על כרונותרפיה, המאפשרת לטפל במצבי דיכאון ללא שימוש בתרופות. השיטה, שעליה רשם פטנט, מיושמת ביחידה לטיפול באור ולתזמון ביולוגי במרכז קהילתי ראשון, שמספקת ייעוץ לטיפול במצבים של הפרעות בתזמון הביולוגי.
"מדובר בשיטה שאיננה מזיקה או חודרנית ואינה כרוכה בהכנסת תרופות לגוף, מה שאומר שאפשר להשתמש בה ללא חשש גם בקרב נשים בהיריון שסובלות מחרדה או מדיכאון, ושעבורן התרופות עלולות לסכן את העובר," הוא אומר. "מובן שאפשר ליישם אותה גם במקביל לתרופות, אבל אנחנו מצאנו שהיא עוזרת במידה זהה כמעט כמו תרופות."
כיום ממשיך ד"ר מוסקוביץ לחקור את התחום ועובד על בניית מכשור תאורה שישלב פרוטוקולים שונים המותאמים אישית לכל מטופל ויביא בחשבון את ההבדלים האישיים בשעות האופטימליות לתזמון הטיפול. בינתיים הוא ממליץ למי שסובל מדיכאון, וגם לאנשים בריאים, לאמץ טכניקות פשוטות שיעזרו לשפר את מצב הרוח, הערנות והתפקוד על בסיס השעון הביולוגי, כמו לקום בשעת בוקר מוקדמת ולצאת להליכה של חצי שעה.
איך ניתן לזהות שאתם בדיכאון? צפו
הכותבת היא בעלת דוקטורט (Phd.) בתקשורת בריאות וחוקרת תקשורת סיכונים באוניברסיטת חיפה
לפנייה לכתב/ת 
