"נראה את הכימותרפיה הולכת ונעלמת מהעולם"

בשיתוף האיגוד הישראלי לאונקולוגיה 

לפני 30 שנה חליתי בפעם הראשונה במלנומה", מספר חזי גל. "טופלתי, החלמתי, אבל בשנת 2013 אובחנתי בשנית. בתחילה הלכתי לקבל חוות דעת מכמה רופאים, ולאחר התייעצויות החלטתי לקבל טיפול חדשני בעזרת כדורים. ביקשתי מהפתולוגיה בבית החולים איכילוב לערוך לי את הבדיקה, והתברר שאני עומד בקריטריונים לקבל התרופה. התחלתי בטיפול, אבל מהר מאוד חוויתי את תופעות הלוואי – לא יכולתי להיחשף לאור השמש, ולאחר זמן קצר עורי התמלא בכוויות ובבלוטות".

בצר לו, פנה חזי לאפיקים אחרים, ולפני שנתיים נכנס למחקר שאיפשר לו לקבל תרופה אחרת. מאז, חייו השתנו לבלי היכר. "חזרתי לפעילות רגילה כמו לפני המחלה: חדר כושר, טיולים בחוץ, צניחה חופשית. אני לגמרי סיפור הצלחה. להבנתי, כרגע המצב הוא שהגרורות בכבד נעלמו והגידול בלימפה קטן אך טרם נעלם, אם כי מבחינה אונקולוגית הסבירו לי שהוא מת. הרווחתי חיים חדשים".

(צילום: shutterstock)

בחזית הטכנולוגיה

מלנומה, סרטן העור, היא מחלה ששכיחותה הולכת וגדלה בעולם המערבי. אנשים בעלי עור בהיר – בעיקר ג'יננג'ים ובלונדינים – רגישים מאוד לנזקי השמש ונחשבים לאוכלוסייה בסיכון מוגבר לתחלואה. גם אנשים שמשתזפים באמצעות מכשירים לשיזוף מלאכותי, ואנשים עם ריבוי נקודות חן, הם בסיכון גבוה. בכל שנה מאובחנים בישראל כ־1,500 חולים בסרטן העור, כ־100 מהם בשלב הגרורתי.

במקרים של גילוי מוקדם, עומדים סיכויי ההחלמה על כמעט 90%. מה שמלמד על סיכויי ההחלמה הוא עומק הגידול מתחת לפני העור, ולאו דווקא גודלו. ככל שהגידול עמוק יותר כך המחלה אגרסיבית יותר. ברוב המקרים, הטיפול במחלה הוא כירורגי. החולים עוברים ניתוח להסרת הגידול ונשארים במעקב. הטיפול המורכב יותר הוא בקרב החולים הגרורתיים, שהסרטן שלח גרורות למקומות נוספים בגופם.

מלנומה נחשבת לאב טיפוס של התפתחות האונקולוגיה המודרנית – משום שהאונקולוגיה המסורתית שמבוססת בעיקר על כימותרפיה והקרנות הולכת ונעלמת, והטיפולים החדשים שהתגלו כאפקטיביים תופסים את מקומה. "כבר שבע שנים אני לא משתמש בכלל בכימותרפיה, וממעט מאוד בקרינה בשל חוסר אפקטיבית או אפקטיבית זמנית ביותר", מספר פרופ' יעקב שכטר, מנהל מכון אלה לטיפול ומחקר במלנומה וסרטן העור בבית החולים תל השומר, ומבכירי האונקולוגים בעולם בתחום המלנומה. "הטיפולים המודרניים הם שנותנים את המענה הטוב ביותר עבור החולים".

כיום יש שתי טכנולוגיות טיפול, שהתפתחו בעיקר בתחום סרטן העור והופכות לנפוצות יותר ויותר במחלות ממאירות נוספות. הראשונה: טיפול ממוקד מטרה. החוקרים מחפשים מוטציה שלטת מבחינת ההתנהגות הביולוגית של התא, והתרופות מטפלות באותה מוטציה, משנות אותה ומחזירות את התא להתנהגות נורמלית. בכך הן עוצרות את התקדמות המחלה, ובחלק מהמקרים אף מסייעות לנסיגתה.

שיטת הטיפול השנייה היא אימונו תרפיה: לא מטפלים במחלה, אלא במערכת החיסון. המטרה: לסייע לגוף לתקוף בעצמו את הגידול. התרופות האימונותרפיות משנות את שיווי המשקל בין מערכת החיסון לגידול, ומאפשרות להשיג תגובות ארוכות טווח עד לריפוי.

"מלנומה מגיבה נפלא לאימונותרפיה ואני באופן אישי הצלחתי לרפא לאורך השנים מאות חולים במלנומה עם גרורות", אומר פרופ' שכטר. "אנחנו מלמדים את כל העולם האונקולוגי איך לטפל בסרטן, ולשמחתנו יותר ויותר תחומים של סרטן עוברים לטיפולים החדשים".

על פי הספרות הרפואית, כ־20 אחוז מהחולים מגיבים לתרופות אימונותרפיות, שמביאות להפוגה ארוכה או אפילו היעלמות של המחלה. טרם כניסת הטיפולים החדשים, כמחצית מהחולים עם מלנומה גרורתית היו שורדים בין שישה ל־12 חודשים בלבד.

בכ־50 אחוז מהחולים עם מלנומה ישנה מוטציה מובילה בגן, שנקרא BRAF. המוטציה הזו גורמת לתא הסרטני לעבור את השתנות ממאירה. המוטציה רווחת יותר בקרב צעירים ופחות בקרב מבוגרים.

"המוטציה מאפשרת לנו לתת טיפול מכוון מטרה", מסביר פרופ' שכטר. "זה כמו טיל שמזהה את החום ומכוון ישרות לפגוע במנוע של המטוס. הטיפול הזה התחיל לראשונה לפני שבע שנים, והתבסס בתחום המלנומה".

על פי ההערכות, 10-15 אחוז מהחולים מפתחים מחלה גרורתית ונזקקים לתרופות. אלו עוברים בדיקה לאבחון המוטציות בגידול, ובמידה ונמצאו עבורם תרופות ממוקדות מטרה, הטיפולים יעילים מאוד. "לתרופות הללו יש פחות תופעות לוואי באופן משמעותי, והן עובדות מהר מאוד", ממשיך פרופ' שכטר. "אני רואה חולים עם גרורות במוח שמקבלים תרופות ממוקדות מטרה, ותוך כמה ימים מצבם משתפר. נוסף על כך, היעילות של התרופות גבוהה מאוד. למשל, אם כימותרפיה עוזרת לחמישה אחוז מהאנשים לשבעה שבועות, תרופות ממוקדות מטרה יעילות לשבעים אחוז" .

המחקר ששינה את התמונה

הגן הזה בא לידי ביטוי גם בגידולים אחרים בגוף, אך הוא לא משמעותי עבור הטיפול באותה מידה. כך, למשל, בגידולי סרטן ריאה רק לשלושה אחוזים יש את המוטציה בגן המדובר. במרבית המקרים, יקבלו החולים טיפולים ממוקדי מטרה באמצעות תרופות ביולוגיות, שהטיפול בהם עשוי להיות יעיל ביותר.

במחקר שהוצג בתחילת החודש בכנס האיגוד האונקולוגי בשיקגו, הציגו החוקרים עדכון של מחקר פאזה שנייה שנערך לפני מספר שנים על ההישרדות של חולים שקיבלו טיפול הכולל שילוב של התרופות טפינלר ומקיניסט שמעכבות את ה־BRAF.

החוקרים בדקו 162 חולים עם ביטוי של הגן בגידול, שיש להם גרורות במוח ולא קיבלו טיפול מקומי מוקדם. החולים שהשתתפו במחקר קיבלו את הקומבינציה של התרופות בקו הטיפול הראשון, כדי ללמוד כמה מהם שרדו למרות שהמחלה שלהם גרורתית.

על פי הממצאים, כ־28% מהחולים שרדו חמש שנים מאז שהתחילו את הטיפול. התוצאות נחשבות דרמטיות בעולם האונקולוגיה מכיוון שבעבר היו החולים שורדים זמן קצר.

המחקר שפורסם בשנה שעברה (פאזה שלישית, מתקדם יותר) בדק את החולים שקיבלו קומבינציה, שלוש שנים לאחר תחילת הטיפול. גם אז התוצאות היו מרשימות, ונמצא שכחמישים אחוז מהחולים שרדו. בזכות המחקר הזה נכנס לסל הבריאות בשנה האחרונה שילוב של התרופות טפינלר ומקיניסט. המשמעות היא שכל חולה מלנומה גרורתי עם ביטוי של BRAF יכול לקבל את התרופה.

"מתברר שלא רק בתרופות אימונותרפיות יש הישרדות לאורך זמן, וגם בטיפול ממוקד מטרה יש חולים שמחלתם לא חזרה במשך יותר מחמש שנים", אומר פרופ' שכטר. "עם זאת, אנחנו לא מפסיקים לתת את התרופות לאותם חולים משום שיש חשש שאם נפסיק, המחלה תחזור".

מלבד שילוב התרופות של טפינלר ומקיניסט, מתחרה שילוב נוסף המטפל באותה מחלה: זלבורף וקוטליק. רופאים אונקולוגים סבורים שיש תת קבוצה של חולים עם מלנומה, שמקבלים את הטיפול הביולוגי ומצליחים להגיע באמצעותן ליתרונות שיש באימונותרפיה בכל הקשור להישרדות אפילו של מעל מחמש שנים. החולים האלו לרוב מתאפיינים ב LDH נמוך, או שיש להם פחות משלושה אתרי גרורות.

"התרופות האלו שוברות את הפרדיגמות שהיו מקובלות בעולם האונקולוגיה, ולאור התוצאות המדהימות של המחקר אני מעריך שהנושא של תרופות ממוקדות מטרה יצבור תאוצה ויהיה מקובל יותר ויותר בכל סוגי הסרטן", אומר פרופ' שכטר. "נראה את הכימותרפיה הולכת ונעלמת מהעולם".

איך בוחרים מתי לתת לחולה טיפול אימונותרפיה ומתי טיפול ממוקד מטרה?

"זה משתנה. האלגוריתם הטיפולי מתפתח על ציר הזה כל הזמן. תחום האונקולוגיה מתקדם בקצב אדיר. בעוד כמה שנים ניתן טיפולים משולבים – גם אימונותרפיה וגם ממוקד מטרה. בימים אלו אנחנו עושים ניסויים של שילוב תרופות אימונולוגיות יחד עם ביולוגיות. אנחנו יודעים בוודאות שזה לא מגביר את הרעילות באופן משמעותי, והתוצאות צריכות להיות מדהימות, משום שאנחנו רואים את השיפור בקרב החולים האלה מדי יום".

חזי גל הוא אחד מאותם חולים, שההתקדמות בתחום שינתה את חייהם. "לפני שנתיים התחלתי לקבל את הטיפול, ומאז אני כאילו בן אדם אחר", הוא אומר. "אני לא מוגבל בשום דבר, מסתובב רגיל בשמש כמו לפני המחלה. ולא פחות חשוב: אין שום תופעת לווי שמשפיעה על החיים שלי, לעומת הכדורים הקודמים שהחלישו אותי מאוד".

ישראל נחשבת לחלוצה ומובילה בטיפול בסרטן המלנומה. אחד הטיפולים שהחלו כבר לפני שבע שנים בבית החולים תל השומר, בחולי סרטן העור גרורתי סופניים, נקרא TIL. בטיפול, הרופאים מוציאים באמצעות ניתוח כירורגי את אחת הגרורות של הסרטן, שמכילה תאי סרטן ותאים לימפוציטים של מערכת החיסון המשותקת.

"אנחנו יודעים לגדל את הלימפוציטים האלה במעבדה בצורה מבוקרת ואחרי שלושה שבועות יש לנו המוני תאים לימפוציטים נקיים שטיפלו בגידול", אומר פרופ' שכטר. "אחר כך אנחנו מחזירים את אותם תאים נקיים לחולה, ובכך אנחנו מרפאים 40-50 אחוז מהחולים שנכשלו בכל טיפול אחר. זה העתיד של הטיפולים, ונוכל לטפל בשיטה הזו גם בתחומים אחרים של אונקולוגיה, כמו סרטן ריאה, סרטן שחלה וסרטן שד".

מהפכה דרמטית

ד"ר דניאל הנדלר, סגן מנהל המערך האונקולוגי ומנהל השירות האמבולטורי האונקולוגי במרכז דוידוף, בית חולים בילינסון

בשש השנים האחרונות עבר הטיפול במלנומה מהפכה של ממש, שטרם הסתיימה. בעשרים השנים שקדמו ל־2011, מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) אישר שתי תרופות בלבד לטפול במלנומה. מאז 2011 אושרו כבר שמונה תרופות חדשות.

השינוי הדרמטי כולל את שני המסלולים עיקריים לטיפול במלנומה בשלב מתקדם: אימונותרפיה וטיפול מכוון מטרה.

באימונותרפיה, התרופות מעוררות את תגובת מערכת החיסון של החולה נגד התאים הסרטניים. כלומר, המערכת החיסונית תוקפת את הגידול. המאפיין העיקרי בטפולים אלה הוא הסיכוי לתגובה ארוכת טווח, שבמקרים מסוימים ניתן להגדירה כריפוי.

טיפול מכוון מטרה הוא סוג של טיפול במולקולות קטנות מאוד אשר חודרות אל תוך התאים הסרטניים ותוקפות אותם באופן ממוקד, על מנת ולמנוע את התרבותם ולחסל אותם. בטיפול מסוג זה, בניגוד לטפולים הכימותרפיים הקלסיים, התגובה מהירה מאוד, ולעתים תוך ימים ספורים אנו צופים בגידול נמס מול עינינו.

שני מסלולי הטיפול הם אבן היסוד להתפתחות של טיפולים חדשים שנמצאים כעת במחקרים קליניים בשלבים מתקדמים, עם הבטחה של אופקים רחבים יותר בטיפול במלנומה בפרט ובגידולים סרטניים בכלל. העתיד מעולם לא היה נראה ורוד יותר.

באימונותרפיה, התרופות מעוררות את תגובת מערכת החיסון של החולה נגד התאים הסרטניים. המאפיין העיקרי בטפולים אלה הוא הסיכוי לתגובה ארוכת טווח, שבמקרים מסוימים ניתן להגדירה כריפוי.

הכתבה פורסמה ב"ידיעות אחרונות"

בשיתוף האיגוד הישראלי לאונקולוגיה