נלחמים במוטציות

בשיתוף האיגוד הישראלי לאונקולוגיה 

בעולם נטול סיגריות – רעל שנהנה מפופולאריות חסרת היגיון בקרב אזרחי הגלובוס – כנראה שסרטן הריאה לא היה נחלתם של רבים כל כך. יותר מ־1.1 מיליון מקרים של סרטן הריאות מאובחנים בעולם מדי שנה. בארצות הברית, 28% מכל מקרי מוות מסרטן בשנה (30% אצל גברים, 26% בנשים) הם כתוצאה מסרטן הריאות.

אבל בשונה ממה שמקובל לחשוב, סרטן הריאה אינו נחלתם של מעשנים בלבד. כיום כבר ידוע שישנם סוגי סרטן ריאה אשר מתרחשים בשל מוטציות גנטיות. אם בעבר, המחלה הוגדרה רק על פי האיבר בו התפרצה, כיום, הודות להבנת האפיון הגנטי של המחלה והאפשרויות המגוונות בתחום האבחון, ניתן לזהות ברקמת הגידול מאפיינים שונים. עובדה זו חילקה גם את גידולי הריאה לתתי סוגים המחייבים גישה טיפולית נפרדת.

(צילום: shutterstock)

המעבר מכימותרפיה זהה לכל החולים לרפואה מותאמת אישית, שכוללת תרופות ביולוגיות ואימונותרפיות, מהווה שינוי של ממש המתרחש במהירות ויצר מציאות חדשה שבה חלק ניכר מחולי סרטן הריאה מאריכים חיים ואף באיכות חיים טובה בהשוואה לעבר.

נכנסים למסלול מואץ

ישנם שני סוגים עיקריים של סרטן ריאה ראשוני, המתנהגים ומגיבים לטיפול באופן שונה לחלוטין: סרטן ריאה של תאים קטנים (Small Cell Lung Cancer), וסרטן ריאה של תאים לא קטנים (Non-Small Cell Lung Cancer).

סרטן ריאות מסוג תאים קטנים מכונה כך משום שתאי הסרטן נראים קטנים מאוד מתחת למיקרוסקופ. לעתים הוא מכונה בשם סרטן תאי שיבולת שועל. 85 אחוז מהחולים הם חולי סרטן ריאה מסוג תאים לא קטנים (NSCLC) וקטגוריה זו מחולקת לקבוצות חולים ספציפיות, בהתאם למאפיין הגנטי של הגידול.

כשמדברים לא פעם על חולים שמחלתם אינה בהכרח תוצאה של עישון רב שנים, מדברים על שתי קבוצות חולים עיקריות - חולי EGFR המהווים 15%-20% מכלל חולי סרטן התאים הלא קטנים, וכן על חולים בעלי ALK חיובי (כ־5% מהחולים שבקבוצה הזו). מוטציה בגן ALK או EGFR מייצרת חלבונים שמעודדים את צמיחת התאים הסרטניים, והטיפול התרופתי הוא ממשפחת מעכבי האנזים טירוזין קינאז' (TKI).

גן ה־ALK מייצר חלבון אשר מעורב בהתפתחות של כלי דם חדשים, בגידול ושגשוג של תאים סרטניים. גילוי ה־ALK והקשר שלו לסרטן נעשה לפני 10 שנים בלבד, בשנת 2007, ומאז פותחו מספר תרופות הפועלות במנגנון ייחודי המתמקד בחלבון זה.

מעכבי ה־ALK חוסמים את הקולטנים הללו ובכך פוגעים ביכולת התקדמות התאים הסרטניים מתוך מטרה לעכב את המחלה. "המוטציה ALK נמצאת בקרב 3-6 אחוזים מכלל החולים בסרטן ריאה מסוג תאים לא קטנים, שבדרך כלל אופייני לצעירים ולא מעשנים", אומרת ד"ר מיה גוטפריד מנהלת המכון האונקולוגי בבית חולים מאיר ומבכירות האונקולוגים בישראל. "בארץ הבדיקה בסל ובחינם לכל החולים עם מחלה מפושטת, שהסוג ההיסטולוגי של הגידול אינו קשקשי, כך שבודקים גם מעשנים, אם כי הסבירות שיימצא להם המוטציה הזו מאוד נמוכה".

אצל חולים רבים מאלה, בשל שינויים ברקמת הגידול, מפתחת המחלה עמידות לטיפול. בשנת 2011 אושר 'קריזוטיניב' (שם מסחרי: קסלסקורי), הטיפול הראשון הממוקד לגן ה־ALK, ומאוחר יותר אושרה גם זיקדיה כטיפול קו שני לאחר התקדמות המחלה.

ב־2015 אישר ה־FDA (מנהל התרופות והמזון האמריקני) גם את התרופה אלסנסה (אלקטיניב) כמעכב ALK לטיפול בחולים אלו.

ד"ר מיה גוטפריד(צילום: רמי זלינגר)

בשורה חדשה לחולים מגיעה בדמות תרופה חדשה – "אלונבריג" (brigatinib), שאושרה בסוף אפריל 2017. רשות התרופות והמזון האמריקאי אישרה את התרופה לשימוש כקו שני, עם התקדמות המחלה לאחר טיפול קודם.

התרופה ניטלת בכדור פעם אחת ביום, ואושרה במסלול מואץ על מנת להנגיש אותה לחולים במהירות האפשרית, בהתבסס על מחקר פאזה שניה (מחקר קטן יחסית) שכלל 222 חולים עם סרטן ריאות גרורתי מסוג תאים לא קטנים ובעלי מוטציה בגן ALK. במחקר עצמו, כל החולים התקדמו לאחר הטיפול בקריזוטיניב.

בקרב החולים שנטלו את המינון הגבוה יותר של אלונבריג (90 מ"ג למשך שבוע ואחר כך 180 מ"ג) המחלה נעצרה או שהגידולים התכווצו בקרב 53% מהחולים, כאשר משך התגובה הממוצע עמד על קרוב ל־14 חודשים. בימים אלה מתנהל מחקר נוסף גדול יותר בפאזה השלישית, גם לטיפול בתרופה גם בקו ראשון.

תופעות הלוואי של התרופה כוללות בחילה, שלשול, עייפות, שיעול, כאב ראש ודלקות ראיה מקומיות, אך הפרופיל הבטיחותי שלה נחשב לגבוה. "התוצאות של בריגטיניב (אלונבריג) בקו שני טובות מבחינת יעילות ופרופיל תופעות הלוואי", מוסיפה ד"ר גוטפריד, "אבל חשוב לציין שהתרופה הזו אינה רשומה בארץ".

לחדור למבצר המוח

בכנס האסקו האחרון הוצגו ממצאים חיוביים גם בתחום הטיפול בחולי ALK שמחלתם התפשטה למוח – מצב הנחשב קשה לטיפול. הרלבנטיות של המחקר גדולה, משום שכ־70% מחולי ה ALK מפתחים בשלב מסוים גרורות במוח.

הטיפול בגרורות מוחיות נחשב לאתגר מורכב. המבנה האנושי שלנו בנוי עם "מחסום דם־מוח", כחלק מהגנת המוח ממזהמים ונוגדנים. מחסום זה מונע גם מתרופות רבות להגיע אל האיבר העדין. מחקרים רבים מתנהלים על מנת להרחיב את אפשרויות הטיפול בחולים עם גרורות מוחיות, ולהימנע ככל הניתן מהקרנות העלולות להותיר נזק ברקמת המוח.

על פי המחקר שהוצג בתחילת החודש, בקרב 67% מהחולים עם גרורות מוחיות שנבדקו, נצפתה תגובה וחדירה של אלונבריג למוח. משך התרופה שבו המחלה פסקה מלהתקדם עמד באחת מזרועות המחקר על קרוב ל־13 חודשים.

במחקר נוסף על חולים אלה שנחשף בכנס, הוצגו גם ממצאים של "טגריסו" (אוסימרטיניב), תרופה המטפלת בחולי סרטן ריאה מסוג EGFR אשר בגידול שלהם התפתחה מוטציה נוספת הגורמת לעמידות בטיפול הראשוני שקיבלו. גם תרופה זו הצליחה לחדור את המחסור, ו־70% מאלה שקיבלו אותה הגיבו לטיפול.

עוד מחקר שנוגע לחולי סרטן ריאה מסוג ALK והוצג באסקו, ביצע השוואה ישירה בין 2 תרופות בתחום הניתנות לחולים. מחקר פאזה 3 השוואתי, לימד על יתרון של התרופה אלסנסה בהפחתת הסיכון להתקדמות המחלה או למוות, בהשוואה לטיפול בתרופה "קריזוטיניב", הנחשבת לטיפול המקובל בקו ראשון.

המחקר – שכלל 303 נבדקים ב־31 מדינות – ראה אור במקביל גם בכתב העת המדעי היוקרתי ניו אינגלנד ז'ורנל אוף מדיסין. הטיפול הוכיח עצירה של התקדמות המחלה ב־15 חודשים יותר מאשר קריזוטיניב (25.7 חודשים לעומת 10.4).

נוסף על כך, על אף ששתי התרופות הוכיחו יכולת לעבור את מחסום "הדם־מוח". "הממצאים מלמדים שאלקטיניב היא תרופה עם פרופיל בטיחותי טוב, כלומר יש לה משמעותית פחות תופעות לוואי, והיא גם יעילה מאוד בטיפול כשיש גרורות מוחיות", אומרת ד"ר גוטפריד. "אני מאמינה שלאחר הפרסום, תהפוך התרופה לסטנדרט בקו הטיפול הראשון".

(צילום: shutterstock)

המחלה השקטה

סרטן הריאה הוא השכיח ביותר בקרב גברים בישראל, ושני בקרב נשים. שליש מהתמותה הסרטנית הכוללת משויכת לסרטן הריאה ושיעורי התמותה מהמחלה מדי שנה גבוהים יותר מאשר סך שיעורי התמותה מסרטן שד, המעי הגס והערמונית גם יחד. ברחבי העולם, סרטן הריאות מהווה כ־13% מכל סוגי הסרטן.

ראשית, מדובר במחלה שקשה לאתר בשלב מוקדם, לבטח באם מדובר באוכלוסייה לא מעשנת. בריאות שלנו אין חיישני כאב, ועל כן המחלה בשלביה המוקדמים נטולת סימפטומים. שלא כפי שחושבים אנשים רבים, כאבים או תסמינים כמו שיעול או קוצר נשימה יופיעו לרוב רק במקרים שבהם המחלה מתקדמת או התפשטה מחוץ לריאות.

לעיתים, מאובחנים חולים בשלבים מוקדמים לגמרי במקרה: בזכות בדיקות תקופתיות, או בדיקת סי־טי שהחולה עבר לצורך בירור רפואי אחר.

נוסף על כך, אין כיום בדיקה רוטינית מוסכמת לגילוי מוקדם של המחלה, בשונה מסרטן שד או מעי גס. בעולם נעשים מחקרים רבים ונלמדת האפשרות שבדיקת סי־טי בקרינה נמוכה לאוכלוסיות בסיכון עשויה לשמש כלי אבחון שכזה, אך גם כלי מעין זה לא יסייע לאבחון אלו שאינם מעשנים.

בעשור האחרון הותאמו טיפולים ספציפיים למספר מוטציות גנטיות, ובכך הם עוצרים את המחלה לתקופה ממושכת, ובחלק מהמקרים אף מקטינים את הגידולים משמעותית. ככל שיפותחו אפשרויות טיפול המותאמות לגן ספציפי, כך ניתן יהיה להפוך את המחלה לכרונית במקרים רבים יותר. 

כוחה של נתינה

שש בבוקר, טיול עם הכלבים. נסיעה בפקקים בדרך לבית החולים, להתמודדות יומיומית עם סרטן הריאה. מחלה קשה, כמעט תמיד דחופה.

ג.ס. היא הראשונה. בת 24, חזרה מחודש בתאילנד היישר ללימודי הכימיה. שנה שנייה. לא מעשנת, חיוך תמידי ונאיביות נדירה. לפני שנה אובחנה עם סרטן הריאה, ומעורבות מוחית קשה. היום עמוסת חוויות מתאילנד, והביקור הבא יהיה רק בעוד שלושה חודשים. בשורה חשובה לחולת סרטן הריאה.

י.ג. בת 42. גם היא מעולם לא עישנה. זקוקה לחמצן, על כיסא גלגלים. תחילה היינו אופטימיים לתגובה טובה לטיפולים, אך זו איחרה לבוא. היא כבר השלימה. הבעל מבולבל וחסר אונים; האח, הצעיר ממנה בשנתיים, מנסה לאסוף את השברים. הילדה שלה עוד בגן, ברור לי שהיא לא תשרוד יותר ממספר חודשים. קשה ועצוב.

סרטן ריאה היא מחלה קשה ומורכבת. ריכוז, אופק, תקווה ואמפטיה הם תנאי נדרש. האור שבקצה המנהרה מחזיק את כולנו ביחד, ובעיקר עם הרבה הקשבה לדרך, הקשבה לפחד, לחוסר הביטחון, לשינוי הזהות ולעיתים גם לאותות ההשלמה.

אופק הטיפול בסרטן הריאה עבר תהפוכות דרמטיות בשנים האחרונות. שפע יחסי של טיפולים ביולוגיים ואימונותרפיים, והיכולת להתאים אישית את הטיפול לפי המוטציה הגנטית הספציפית של הגידול, שיפרו לא רק את השרידות במחלה, אלא גם את איכות החיים והיכולת לחיות עם המחלה.

נתינה. הרצון לשנות ולהפוך כל מפגש לחוויה אחרת ומועילה, הם הכח המניע אותי כרופא.

הכתבה פורסמה ב"ידיעות אחרונות"

בשיתוף האיגוד הישראלי לאונקולוגיה