הגלאי המוכר ביותר: מרחרח ומדווח

ערכות ביתיות לבדיקת הריון או לניטור כולסטרול וסוכר זמינות לכל דורש על מדפי בית המרקחת. תכשירים אלה הם גלאים כימיים אשר יכולים לזהות מולקולות ביולוגיות - נוכחות של "הורמון ההיריון" בשתן או מדידת ערכי הכולסטרול והגלוקוז בדם. בשדה המחקר, גלאים מולקולריים זעירים משמשים יותר ויותר לזיהוי מולקולות במקומות מיקרוסקופיים שאין גישה אחרת אליהם - כמו למשל בתא בודד. אבל הגלאי המוכר ביותר לכולנו הוא ללא ספק האף. בשונה מבדיקת הריון או מגלאי זעיר המוחדר לתא, האף הוא גלאי רב-שימושי אשר יכול להבחין בין אלפי מולקולות שונות ותערובות של מולקולות אשר נבדלות בריחות השונים שהן מייצרות.

עוד כתבות במסע הקסם המדעי :

אינטרנט גנטי

החלבון יגיב בזמן ובמקום המתאימים

ספר החוקים של התא

"הריחות השונים נוצרים על ידי חישה קומבינטורית", מסביר פרופ' דוד (דידי) מרגוליס מהמחלקה לכימיה אורגנית במכון ויצמן למדע. "בעוד רוב הגלאים הכימיים מורכבים מקולטן ספציפי למולקולה אחת ו'משדר' המסוגל לתרגם את הקישור לאות אופטי או חשמלי, האף מורכב ממערך קולטנים ו'משדרים' לא-ספציפיים המסוגלים להיקשר למולקולות שונות במקביל. כך נבדלות המולקולות השונות בריח על פי חתימת האותות המתקבלת, כלומר על ידי צופן ייחודי לכל מולקולה שנשלח מתאי העצב אל המוח".

באמצעות "רחרוח" מולקולות שונות בו-זמנית, מייצר ה"אף" המולקולרי "טביעת אצבע" – חתימה אופטית המשקפת את מצב התא ברגע נתון(צילום: מסע הקסם המדעי, מכון ויצמן למדע)

בעשורים האחרונים שאבו חוקרים השראה מאיבר ההרחה ופיתחו "אפים מלאכותיים" - מערכי חיישנים אלקטרוניים או כימיים המיועדים לשמש בין היתר למניעת דליפה של חומרים מסוכנים או לגילוי חומרי נפץ וסמים. "אפים אלקטרוניים", למשל, בנויים ממערך חיישנים אלקטרוניים המצופים בחומרים שונים - כך שכל חיישן סופח טוב יותר קבוצה מולקולרית כלשהי. ברגע שהמולקולות באוויר נספחות לחיישנים משתנה הזרם החשמלי ומתקבלת חתימה אשר מייצגת הרכב מולקולרי מסוים. "בדומה לכך", מוסיף פרופ' מרגוליס, "ישנם גם 'אפים אופטיים' המסוגלים לזהות תערובות בתמיסה על ידי יצירת חתימת צבע ייחודית". מכיוון שמדובר בתמיסה, יש שיעדיפו לקרוא לגלאים אלה "לשון מלאכותית". ואולם בניגוד לאף, יכולת הגילוי של הלשון מוגבלת למספר קטן בהרבה של חומרים.

למרות ההתקדמות הרבה ביצירת גלאים קומבינטוריים, "אפים" אלה אינם יכולים "לרחרח" מה קורה בתא או בטריטוריות מיקרוסקופיות אחרות – בשל ממדיהם. באחרונה הצליחו במעבדה של פרופ' מרגוליס לשלב בין הקומפקטיות של הננו-גלאים המולקולריים לרב-שימושיות של האפים המלאכותיים. במחקר חדש שפורסם בכתב-העת המדעי Nature Nanotechnology מתארים החוקרים כיצד החדירו לראשונה "אף" מלאכותי ממוזער לתוך תא חי. ה"אף" הזעיר המורכב ממולקולה בודדת, עשוי לשמש בעתיד למגוון יישומים רפואיים ותעשייתיים. אומר פרופ' מרגוליס: "כשם שהטלסקופ המשוכלל ביותר אינו מספיק לחקר הרכבים כימיים בכוכבים מרוחקים, כך גם המיקרוסקופ המתקדם ביותר אינו מספיק על מנת לאפיין הרכבים בעולם המיקרוסקופי כמו תא בודד. לפיכך בדומה לשיגור גלאים לחלל, יש גם צורך בשיגור אפים מולקולריים אל הננו-חלל".

פרופ' דוד מרגוליס, זוהר פודה וד"ר ליילה מוטיעי. מפתחי הגלאים(צילום: מסע הקסם המדעי, מכון ויצמן למדע)

ה"אף" הראשון בננו-חלל  

על מנת לייצר "אף" ממוזער היכול להבדיל בין תערובות שונות של מולקולות בתמיסה, החוקרים ייצרו מולקולה שמשלבת קולטנים מולקולריים שונים עם קבוצות פלואורסצנטיות המסוגלות לזרוח בצבעים שונים. שילוב זה, אפשר למולקולת האף לקשור כמות גדולה של חומרים שונים ולפלוט חתימת אור ייחודית בתגובה לכל חומר או תערובת שהיא פוגשת. מלבד היכולת לגלות כמות גדולה של חומרים, הגלאי הממוזער הוא רב-פעמי ויכול לעקוב אחר תהליכים דינאמיים באמצעות שינוי חתימות האור שהוא פולט.

במחקר הנוכחי, ה"אף" הורכב משלושה "קולטנים" לשלוש משפחות חלבונים שנודעה להן חשיבות רבה בתהליכים ביולוגיים וכן במצבי מחלה: משפחות האנזימים מטריקס מטאלפרוטאז (MMPs) וגלוטטיון אס-טרנספראז (GSTs) ומשפחת הורמוני גדילה נגזרי טסיות דם (PDGFs). בנוסף כלל הגלאי ארבעה "משדרים" פלואורסצנטיים היכולים לייצר חתימות אור ייחודיות למולקולות החלבון השונות ולשילובים ביניהן. "בתא יש כל כך הרבה חלבונים. שאם תיקח מערכת זיהוי קומבינטורית שהיא לגמרי לא-ספציפית, זה יהיה כמו לנסות להריח מולקולה בפח אשפה", מסבירה ד"ר ליילה מוטיעי, את הצורך בסלקטיביות לשלוש משפחות חלבונים.

הצגה סכמטית של יכולתו של החיישן המולקולרי להיקשר, באופן הפיך, לשלוש משפחות חלבונים ולעבור לסירוגין בין מצבים מבניים בהתאם לשינויים בהרכב החלבונים בתא(צילום: מסע הקסם המדעי, מכון ויצמן למדע)

את החיישן שיצרו העמידו החוקרים בשלל מבחנים כגון זיהוי תערובות שונות של חלבונים בתמיסות ביולוגיות שונות, כולל בנוזלי גוף כגון שתן. לאחר מכן, התפנו אל גולת הכותרת: שיגור ה"אף" לתא חי. "גרמנו לתאים בתרבית לבטא חלבונים מסוימים, החדרנו אליהם את החיישן והראינו כי מתקבלות חתימות זהות מתאים שונים", מוסיפה תלמידת המחקר זוהר פודה. "לאחר מכן יצרנו השפעות סביבתיות – כמו דלקתיות או מחסור בחמצן – והראינו כי ה'אף' מייצר חתימה ייחודית המשקפת את מצב התא".

האף המולקולרי עשוי לשמש בעתיד כדי לבדוק כמויות ורמות של מיגוון חומרים בתאים חיים, ולדווח על המימצאים לחוקרים ולרופאים; כך אפשר יהיה לאתר סמני מחלה ולזהות מחלות בשלבים ראשוניים. מלבד איבחון רפואי, המחקר מדגים גם שימושים אפשריים של חיישנים מסוג זה בפיתוח יעיל יותר של תרופות: "אחת הדרכים לפיתוח תרופות היא לקחת חלבון שפעיל מדי במחלה מסוימת, ולחפש עבורו מעכב על ידי בדיקה של מאות אלפי כימיקלים. ה'אף' שפיתחנו מאפשר לבדוק במקביל אינטראקציות בין מעכבים לאנזימים שונים וכך לקצר תהליכים", אומר פרופ' מרגוליס. ואולם ה'אף' אינו מוגבל רק ליישומים בתחום הבריאות, אלא פותח את האפשרות לחישה כימית של כל המרחב הננומטרי.

במחקר השתתפו גם ד"ר רוני פרי-נאור, ג'וסף גארגסון, ד"ר טל אילני מהמחלקה לביולוגיה מבנית, ולדימיר קיש מהמחלקה למדעים ביומולקולריים, ד"ר תמר אונגר מהמרכז לפרוטאומיקה מבנית, וד"ר ברק מרקוס וד"ר חיים בר מהמרכז הישראלי הלאומי לרפואה מותאמת אישית על-שם ננסי וסטיבן גרנד.

הכתבה פורסמה באתר מסע הקסם המדעי של מכון ויצמן למדע