טיפולי פוריות: האם הם מגבירים את הסיכון לחלות בסרטן
האם טיפולי IVF מגבירים את הסיכון של נשים לחלות בסרטן? זו השאלה שמעסיקה את רופאי הנשים בעשורים האחרונים. לכל מחקר שאיתר קשר כזה, יש מחקר סותר שמוכיח שאין זה כך בהכרח. אז מה התשובה ואיזה מחיר נשים מוכנות לשלם עבור פריון?
כך מתפתח תא סרטני:
ישראל היא מעצמת הפריות. אם היינו זקוקים לתזכורת לעובדה הזאת, הדו"ח של האגודה הישראלית לחקר הפוריות שפורסם בחודש שעבר עשה זאת בגדול. בתוך שנתיים חל בארץ זינוק של 42% במספר טיפולי ההפריה החוץ גופית ו,2016-ב נרשם שיא חדש של 37,270 מחזורי טיפול. או כפי שניסח זאת פרופ' מוטי פנסקי, מנהל היחידה לאנדוסקופיה גינקולוגית בבית החולים אסף הרופא: "אנחנו אלופי העולם ואין אפילו מקום שני או שלישי אחרינו".
אבל לצד הגאווה המקומית והתשוקה הטבעית של זוגות עם בעיות פוריות לילד משלהם, מלווים את טיפולי הפוריות כבר יותר משני עשורים חששות שטיפולים אלה גורמים לכמה סוגי סרטן, בהם סרטן השחלות, הרחם והשד.
החששות האלה גברו בתחילת שנות ,90-ה כשמחקרים אחדים דיווחו על קשר בין תרופות פריון (שגורמות לשחלות לייצר כמה ביציות בו זמנית במקום אחת או לכל היותר שתיים במצב רגיל) ובין התפתחות סרטן השחלות.
בין היתר, סקירת מחקרים שיטתית שפורסמה 1992-ב ובחנה 12 מחקרי מקרים בארצות הברית חשפה שנשים שקיבלו תרופות להשראת ביוץ היו בסיכון גבוה פי שלושה לפתח סרטן שחלות פולשני. אף על פי שההד התקשורתי סביב הנושא דעך עם השנים, מתברר שהוויכוח עצמו לא נעלם כלל וכלל, ולמרות אינספור מחקרים שנערכו בשנים האחרונות בנושא זה, הוא עדיין מצוי בעיצומו וטרם הוכרע.
קיראו עוד:
"עצות" שנשים בטיפולי פוריות נאלצו לשמוע
טיפולי פוריות: איך זה מתבצע, מי זכאי ואיך מתחילים
טיפולי פוריות: מה הנזק שנגרם לתינוקות?
אחד המחקרים הגדולים בתחום, שפורסם בינואר 2016 בכתב העת Journal of Cancer Research and clinical oncology נערך בבית החולים סורוקה. החוקרים עקבו 1988-מ ועד 2013 אחר 106,031 נשים עם היסטוריה של בעיות פריון ובלי היסטוריה כזאת.
הם מצאו שאמנם טיפולים בתרופות פריון כמו איקקלומין וגונדוטרופינים אינם מעלים את הסיכון לסרטן השחלה וסרטן הרחם, אבל הסיכון של נשים שעברו טיפולי IVF הכרוכים בעומס גדול יותר של תרופות הורמונליות הסיכון ללקות בסרטן השחלה היה גבוה פי ,3.9 והסיכון ללקות בסרטן הרחם היה גבוה פי ,4.6 לעומת נשים שלא עברו טיפולי פריון כלל ולנשים שקיבלו טיפול להשראת ביוץ. הסיכון שנמצא היה מובהק סטטיסטית.
"טיפולי IVF מציבים סיכון משמעותי לטווח הארוך להתפתחות סרטן השחלה וסרטן הרחם," כתבו החוקרים במסקנות המחקר.
"כדי לשים דברים בפרופורציה, הסיכון המוחלט של נשים שעברו IVF לחלות בסרטן השחלה והרחם עדיין נמוך מאוד," אומר מי שהיה אחד החוקרים במחקר, פרופ' אייל שיינר, מנהל מחלקת נשים ויולדות ב' בבית החולים סורוקה.
"הסיכון לחלות בסרטן השחלה בקבוצת IVF-ה הוא פחות ,0.3%-מ אבל הוא גבוה יחסית לנשים שלא עברו ,IVF שאצלן הוא פחות ."0.1%-מ
במחקר ישראלי נוסף, שפורסם 2012-ב בכתב העת Gynecological Endocrinology ועקב לאורך 30 שנה אחרי 2,431 נשים שהחלו לקבל תרופות להגברת הפריון בשנים ,1974-1964 נמצא שהתרופות האלה הגבירו את הסיכון לחלות בסרטן הרחם .69%-ב
באשר לסרטן השחלות, מחקר שהוצג 2015-ב בכנס של החברה האמריקאית לרפואת פריון בבולטימור, מצא שהסיכון של נשים העוברות IVF לפתח סרטן שחלות גבוה 30%-בכ לעומת אלה שאינן מקבלות את הטיפולים האלה.
המחקר עקב במשך כתשע שנים אחר 255,786 נשים שעברו טיפולי IVF באנגליה, וויילס וסקוטלנד בין השנים 1991 .2010-ל עם זאת, רוב המחקרים מהשנים האחרונות שהתמקדו בסרטן השחלות ומצאו קשר בינו ובין טיפולי פוריות, הצביעו בעיקר על סיכון גבוה יותר לסרטן שחלות גבולי - גידולים שהפוטנציאל הממאיר שלהם נמוך יחסית, הם מתפתחים באיטיות וסיכויי ההתפשטות שלהם קטנים יותר מזה של הסרטן הפולשני.
כך לדוגמה, מחקר אוסטרלי שפורסם 2013-ב בכתב העת Gynocological oncology עקב במשך 20 שנה אחר נשים בגילאי 22-40 שעברו טיפולי פריון ומצא שנשים אלה היו בסיכון מוגבר פי 2.46 לפתח סרטן שחלה גבולי, וסקירת וסקירת מחקרים שיטתית (מטה אנליזה) של הקוקריין שפורסמה 2013-ב וכללה מחקרים על 182,972 נשים, הגיעה למסקנה דומה.
בנוגע לסרטן השד, מחקר שפורסם 2016-ב בכתב העת Breast Cancer Research הצביע על כך שאצל נשים עם בעיות פריון, טיפולי פוריות עלולים להשפיע על צפיפות רקמת השד שעלולה להוות גורם סיכון לסרטן השד.
במחקר, שנערך במוסד קרולינסקה בשוודיה בקרב 43,313 נשים, נמצא שנשים עם היסטוריה של אי פריון היו בעלות רקמת שד צפופה יותר מנשים ללא בעיות פריון. ואולם קשר זה היה בולט יותר בנשים שקיבלו תרופות פריון הורמונליות.
אבל מתברר שעל כל מחקר שמצא קשר בין טיפולי פוריות לממאירויות בשד, בשחלות או ברחם, יש מחקר אחר שלא מצא קשר. כך לדוגמה, סקירת מחקרים שכללה שמונה מחקרים עם 746,455 משתתפות ופורסמה 2013-ב בכתב העת International journal og gyneological cancer לא מצאה קשר בין טיפולי פוריות לסיכון לממאירויות.
בנוגע לסרטן השד, מחקר ארוך טווח שפורסם בכתב העת JAMA 2016-ב לא מצא קשר בין טיפולי IVF לסיכון מוגבר לפתח סרטן השד. החוקרים הסתמכו על מאגר מידע בהולנד, וניתחו את שיעורי סרטן השד בקרב 25,108 נשים, מהן 19,158 שהחלו בטיפולי IVF 5,950-ו שהחלו בטיפולי פוריות אחרים בין השנים 1980 .1995-ל
לאחר חציון מעקב של 21 שנים, נמצא שהסיכון לסרטן השד בקבוצת IVF-ה עמד על - 3%-כ סיכון דומה לזה שתועד באוכלוסייה הכללית ובקבוצת הנשים שלא קיבלו טיפולי .IVF
סקירת מחקרים גדולה שפורסמה 2014-ב בכתב העת Human reproduction reproduction הגיעה אף היא לאותה מסקנה. 1,554,332 משתתפות, לא מצאה קשר בין טיפולי פריון לעלייה בסיכון לסרטן השד. במצב זה של אי ודאות ומחקרים סותרים אין פלא שהדעות בקהילה הרפואית חלוקות.
"נכון להיום, על פי המחקרים הקיימים, אינני חושב שאפשר לומר שטיפולי פוריות גורמים לסרטן," טוען ד"ר טל שביט, רופא בכיר ביחידה להפריה חוץ גופית בבית החולים הלל יפה. "החריג היחיד הוא אולי סרטן השחלות הגבולי, שבו ייתכן שיש עלייה, אבל מדובר בסוג סרטן נדיר הרבה יותר וגם מסוכן פחות מהסרטן הפולשני." לדבריו, הגורם האמיתי לסרטן אינם הטיפולים אלא הבעיות שגרמו מלכתחילה לאי הפריון אצל הנשים שעוברות אותם.
"מטופלות פריון הן קבוצה שמראש, ללא קשר לטיפולים, היא כנראה בעלת סיכון מוגבר לסרטן," הוא טוען".אם נתייחס,לדוגמה,לגורמי הסיכון לסרטן השחלה, הרי שאחד מהם הוא מחזורי ביוץ מרובים יותר לאורך החיים. ככל הנראה הביוצים גורמים נזק DNA-ל של תאי השחלה, שבשלב כלשהו יכול להוביל לסרטן.
"לנשים שלא הרו ולא ילדו יש מחזורי ביוץ מרובים, ועובדה זו מגבירה את הסיכון לנזק DNA-ל ולהתפתחות ממאירות בשחלות. בנוסף, נשים עם בעיות פוריות משתמשות פחות בגלולות, וידוע כיום ששימוש בגלולות מפחית את הסיכון לסרטן השחלות, וגם גורם זה מעלה את הסיכון לסרטן."
הקשר שנמצא בחלק לא מבוטל מהמחקרים נובע לטענתו מבעיות מתודולוגיות. "המחקרים שנערכו בעבר השוו את הנשים שקיבלו טיפולי פוריות לנשים שלא קיבלו טיפולים, ובכך למעשה לא הביאו בחשבון את הסיכון המוגבר מראש של נשים שלא ילדו לפתח סרטן. המחקרים החדשים יותר כבר משווים בין קבוצות של נשים עם הפרעות פריון שטופלו בתרופות פריון, ובין נשים עם הפרעות פריון שלא טופלו, וזו השוואה הגיונית יותר שתאפשר להבין אם גם הטיפולים עצמם מגבירים את הסיכון לסרטן."
הטענות שמעלה ד"ר שביט עולות בקנה אחד עם התיאוריות המנסות להסביר את המנגנונים שבאמצעותם מתפתחת ממאירות בשחלות.
תיאוריה אחת המתוארת בספרות המחקרית מכונה "תיאוריית הביוץ הבלתי פוסק." על פי תיאוריה זו, הגורם לסיכון המוגבר הם תהליכי הנזק והתיקון המתרחשים בכל מחזור ביוץ בתאי האפיתל של השחלה. כאשר מחזורי הביוץ מרובים ומתרחשים ללא פסקי הזמן של ההיריון וההנקה, תהליכי הנזק והתיקון הבלתי פוסקים מגבירים את הסיכון לנזק DNA-ל של התאים האלה, וכך עולה הסיכון לסרטן השחלות.
תיאוריה נוספת היא התיאוריה של "רמות גונדוטרופין גבוהות." התיאוריה הזאת גורסת שמה שמגדיל את הסיכון לסרטן השחלות הוא החשיפה הבלתי פוסקת לגונדוטרופינים מבלוטת יותרת המוח. הורמונים אלה FSH, LH-ו מגרים את השחלות לייצר הורמוני מין וביציות. בתהליך זה הם ממריצים את האפיתל על פני השחלות ובכך מגדילים את הסיכון לשינויים ממאירים.
בשל מחזורי הביוץ המרובים יותר, נשים שלא הרו נחשפות למשך פרקי זמן ממושכים יותר לרמות גבוהות של גונדוטרופינים, ולכן הסיכון לשינויים ממאירים בשחלות גדל אצלן. אלא שבשונה מהעמדה שמציג ד"ר שביט, שתי התיאוריות האלה גם מציעות הסבר חלופי שלפיו תרופות הפריון הן אלה שמגרות את התהליכים שמובילים לממאירות.
"חשוב לציין ששתי התיאוריות גם מצביעות על כך שהשימוש בתרופות הפריון, שמעודדות ביוץ ויוצרות תנאים לרמות גבוהות של גונדוטרופינים, יכול אף הוא להגביר את הסיכון לסרטן השחלות ,"נטען במאמר שפורסם 2014-ב בכתב העת Current opinion in Obstetrics and Gynecology. "יתר על כן בהתבבסס על כך, השימוש בתרופות פריון מדאיג במיוחד, במיוחד בנשים עם אי פריון שאינן נכנסות להריון למרות שימוש בתרופות להשראת ביוץ".
אז מהו באמת הגורם לסיכון המוגבר לסרטן - העובדה שהנשים לא ילדו והבעיות שהובילו לאי הפריון או התרופות? ואולי כל הגורמים האלה גם יחד? "החידה הזאת קשה מאוד לפתרון, וספק אם גם בעוד עשר שנים תהיה לנו תשובה חד משמעית," אומר פרופ' פנסקי. "הסיבה לקושי האדיר נובעת מהעובדה שיש המון ערפלנים (משתנים מבלבלים) שיכולים להשפיע על התוצאה, למשל, הגיל.
"מגוון הגילאים של הנשים שמקבלות טיפולי פריון עצום והולך ועולה עם השנים. כיום יותר משליש ממטופלות הפריון בנות יותר 40-מ שנה,ומכיוון שככל שהגיל עולה, הסיכון לסרטן גבוה יותר, זהו ערפלן משמעותי מאוד. האם זהו הגיל או הטיפול שמגביר את הסיכון לסרטן."?
ערפלן חשוב נוסף לדבריו הוא סוג אי הפריון. "יש כמה תתי קבוצות של מטופלות פריון.למשל, אצל קרוב 50%-ל מהנשים שמקבלות טיפולי פריון אי הפריון נובע למעשה מבעיה אצל הגבר. קבוצה גדולה אחרת היא נשים שיש להן בעיות ביוץ, ולקבוצה אחרת יש בעיה מכנית. ברור שבמקרים שבהם אי הפריון נובע מבעיה אצל הגבר ולאישה עצמה אין בעיית פריון, אי אפשר לומר שהבעיה המקורית היא זו שגרמה לסרטן.
"ערפלן שלישי הוא סוג הפרוטוקול שהאישה קיבלה, שגם הוא חשוב מאוד. התרופות לפריון משתנות כל הזמן, כך שצריך להבחין בין נשים שטופלו לפני 20 שנה וכאלה שטופלו לפני עשר שנים. ערפלן רביעי משמעותי הוא משך המעקב - יש הרבה מחקרים שעקבו אחר הנשים במשך חמש שנים בלבד, אבל איך אפשר לדעת מה יקרה כעבור 15 שנה."?
ואכן, מחקרים חדשים מנסים להביא בחשבון את הערפלנים השונים, אלא שהבעיה היא שלא פשוט לעשות זאת. "הניסיון ליצור מערך מחקר שבו ינוטרלו כמה שיותר ערפלנים, כך שהנשים יהיו דומות בגילן, בסוג הטיפול שהן מקבלות, בסוג אי הפריון ובמשתנים אחרים, מוביל למספרים קטנים מאוד של משתתפות, מה שכמובן פוגע בתקפות המחקר ,"מסביר פרופ' פנסקי.
בין אם הסיבה לממאירות היא הטיפולים עצמם ובין אם גורם כלשהו שקשור לאי הפריון, דבר אחד בטוח - נשים העוברות טיפולי פריון הן אוכלוסייה בסיכון שצריכה להיות במעקב.פרופ' שיינר אומר שזו המסקנה החשובה ביותר מהמחקרים. "בתור רופא שמטפל בנשים באמת לא משנה לי מה הסיבה. השורה התחתונה היא שנשים שעברו IVF הן אוכלוסייה שהסיכון שלה לתחלואה ארוכת טווח גבוהה יחסית לאוכלוסייה הרגילה, ולכן כדאי שתהיה במעקב צמוד יותר."
הסיכון ארוך הטווח לממאירות של נשים שעברו טיפולי פוריות הוא אחד הנושאים שבהם דן ספר שיצא לאחרונה לאור, שאותו ערך פרופ' שיינר, The long term impacts of medical complications. (ההשלכות ארוכות הטווח של הסיבוכים בהריון).
"אנחנו הגינקולוגים צריכים לצאת מהקופסה של התמקדות בכניסה להריון ובסיבוכי הריון בלבד", הוא אומר".היום ברור לנו שהיריון הוא חלון הזדמנויות לזהות מחלות ובעיות שעלולות להופיע בטווח הארוך.
"כיום אנו יודעים, למשל, שהסיכון של אישה עם סוכרת הריונית ללקות בסוכרת גלויה הוא יותר 50%-מ בתוך חמש שנים, שנשים שסבלו מרעלת היריון נמצאות בסיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר בטווח הארוך, ושגם לסיבוכים כמו היפרדות שליה יש השלכות ארוכות טווח. בהחלט ייתכן שכל הסיבוכים האלה הם תקלה הריונית בלבד, אבל עדיין הנשים האלה נמצאות בסיכון ארוך טווח, וכך גם הנשים בטיפולי פוריות."
פרופ' פנסקי מסכים עם ההמלצה הזאת. "ביחס לסרטן השד, מעקב ארוך טווח חשוב במיוחד לכמה קבוצות שנמצאות בסיכון מיוחד. האחת היא קבוצת הנשים שבהן הוכחה נשאות גנטית,כמו .BRCA הקבוצה השנייה היא נשים ללא נשאות גנטית, אבל עם סיפור משפחתי 'כבד' - כאלה שכמה נשים במשפחה שלהן חלו בסרטן השד. קבוצה שלישית היא נשים שעברו הרבה טיפולים לאורך זמן, שכן לנשים אלה הייתה חשיפה מרובה לתרופות הפריון.
קבוצה רביעית היא אותן נשים שלצערנו לאורך טיפולים רבים לא הרו, וזאת לאור המחשבה שהריונות מגינים במידה מסוימת מפני סרטן השד והשחלות עקב הירידה בחשיפה לאסטרוגן במהלך ההיריון.קבוצת סיכון נוספת היא גיל מבוגר - ככל שהאישה מבוגרת יותר, הסיכון שלה לממאירות גדל ללא קשר לטיפולים. במקרים אלה מומלץ להיות במעקב צמוד יותר - לבצע בדיקות שד תקופתיות בתכיפות גבוהה יותר ולהיות בקשר עם כירורג שד."
ומה באשר לסרטן השחלות?
"לצערנו הרב יש קושי גדול מאוד לאבחן את סרטן השחלות. אין כיום שום סמן או בדיקה שיכולים לזהות בשלבים מוקדמים את ההתפתחות שלו, ולראיה - 70%-כ ממקרי סרטן השחלות מאובחנים בשלבים מתקדמים. ההמלצה שאנחנו יכולים לתת במקרה זה היא ללכת פעם בחצי שנה לגינקולוג, אבל אי אפשר למרבה הצער לומר במקרה הזה שהמעקב הצמוד יותר מבטיח לנו שנזהה את הסרטן מוקדם.
"עם זאת, את סרטן השחלות הגבולי, שהוא זה שנמצא בכמה עבודות שתרופות פריון מעלות את השכיחות שלו, כן אפשר לאבחן בשלב מוקדם יחסית משום שהוא מתפתח באיטיות והרבה פחות אגרסיבי מהסרטן הרגיל.
"למרות שהוא נחשב לגבולי, בין ממאיר לשפיר, עדיין מתייחסים אליו כאל סרטן, אבל הטיפול בו הרבה פחות רדיקלי, ואם תופסים אותו בשלבים מוקדמים אפשר לחיות שנים רבות אחרי שמטפלים בו. יש לציין שהסרטן הזה נמצא יותר בנשים צעירות, ובאוכלוסייה הזאת אנחנו לא ממליצים על ניתוח רדיקלי של כריתת השחלות. האישה עדיין יכולה להרות ולהיות במעקב רגיל, ורק כשהיא מסיימת את התכנון המשפחתי נשקול אם לבצע טיפול רדיקלי."
מעבר למעקב פרופ' פנסקי ממליץ לנשים שכבר יש להן ילדים לשקול היטב את ההחלטה לבצע טיפולי פריון כדי להביא ילד נוסף. "אף על פי שלכאורה נכון להיום המחקרים הקיימים לא הוכיחו חד משמעית קשר סיבתי, צריך להביא בחשבון את הסיכון. מובן שזוגות שאין להם ילד יעשו הכל כדי להביא ילד לעולם, אבל יש לא מעט זוגות שכבר יש להם שלושה ואפילו ארבעה ילדים, ומוכנים לעבור טיפולי פוריות כדי להוליד ילד נוסף. צריך להבין שיש מחיר לטיפולי הפריון."
נקודת האור באי הוודאות הזאת היא לדברי פרופ' פנסקי תרופות הפריון החדשות שנכנסו היום לשימוש. "למשל, יש תרופות מהקבוצה של מעכבי ארומטאז, שמנגנון הפעולה שלהן נוגד את פעולת האסטרוגן וההורמונים המיניים. תרופות אלה פותחו למעשה לטיפול בסרטן השד, אבל כיום משלבים אותן בפרוטוקולי הטיפול בחלק מהמקרים כדי לצמצם את תופעות הלוואי הבעייתיות של טיפולי הפריון.
"כיום הן אינן ניתנות לכל הנשים שעוברות טיפולי פריון אלא רק במקרים מסוימים, כמו נשים שיש להן בעיות ביוץ קשות והטיפול המתוכנן עבורן ממושך.התרופות האלה וטיפולים נוספים שנמצאים בקנה עשויים להפחית את הסיכון ארוך הטווח לממאירות".
הכותבת היא בעלת דוקטורט, Phd.בתקשורת בריאות וחוקרת באוניברסיטת חיפה
לפנייה לכתב/ת 
