חידושים בטיפול בסרטני הדם והלימפה
בשנים האחרונות הטיפול נגד סרטן עובר מהפכה של ממש, ובמקום הטיפול הכללי שהיה נהוג עד כה, קיים מעבר לתרופות ממוקדות מטרה. אלו המחלות שנחשבות כסרטן הדם והטיפולים החדשים בהן
בשיתוף העמותות אמ"ן וחליל האור
ישנם סוגים רבים של סרטנים הנכנסים תחת הכותרת של "סרטני דם", והביטויים שלהם שונים ומגוונים. בשנים האחרונות אנו עדים ל"התפוצצות של ממש" בכמות התרופות החדשניות ומכוונות המטרה ההולכות ותופסות את מקומן בטיפול במחלות הללו.
ייתכן שבעתיד הלא רחוק, טיפולים אלו יחליפו כליל את הטיפולים הכימותרפיים הסטנדרטיים שחסרונם העיקרי הוא ברעילות גבוהה הפוגעת גם במערכות הגוף התקינות.
טיפולים מכווני מטרה אלו פעילים במגוון מנגנונים הפוגעים בשגשוגם של תאי הסרטן, ביניהם: פגיעה באותות הישרדות המגיעים לתאים הסרטניים מתאים תומכים בסביבתם, פגיעה במנגנוני חמקנות חיסונית המושרים על ידי תאי הסרטן, הפעלה של מערכת החיסון הטבעית שלנו נגד התאים הממאירים באמצעות הגברת הזיהוי של חלבונים על פני התאים, ועיכוב של חלבונים תוך תאיים המשרים חלוקה בלתי מבוקרת ועמידות בפני מוות תאי מתוכנן.
מיאלומה נפוצה (Multiple Myeloma)
מחלה הפוגעת בעיקר באנשים מעל גיל 60. מאפייניה פגיעה בעצמות, בכליות, ודיכוי חיסוני. מיאלומה מייצגת יותר מכל מחלה שהטיפול בה עבר שינויים דרמטיים, ובמקרים רבים היום מטופלת ללא תרופות כימותרפיות כלל.
השלב הראשוני של הטיפול היום מבוסס על מתן של תרופות משתי קבוצות עיקריות.
הראשונה היא קבוצה של תכשירים "אימונומודולטוריים" שכשמם כן הם, משפיעים על היחסים שבין תא המיאלומה לסביבת הגידול שלו במוח העצם, שבסופו של דבר מביא לפגיעה בהישרדותם של התאים הממאירים. הדור הראשון של תכשירים אלו הוא התלידומיד, שאחריו פותח הדור החדש הכולל לנלידומיד (Revlimid) ופומלידומיד (Imnovid).
הקבוצה השנייה היא משפחת "מעכבי הפרוטיאזום" המשפיעה על מערכת שיחלוף החלבונים בתא, בצורה ה"מתעדפת" הפעלה של חלבונים הפוגעים בהישרדותם של תאי המיאלומה, ומשתיקה חלבונים המסייעים להישרדותם. תרופת "הדגל" הראשונה בקבוצה זו היא הבורטזומיב (Velcade), שלאחריה פותחו עוד תרופות כדוגמת הקרפילזומיב (Kyprolis) והאיקסזומיב (Ninlaro).
לקבוצות אלו נוסף לאחרונה שחקן חיזוק יעיל ביותר, הנקרא דרטומומאב (Darzalex). תכשיר זה שייך למשפחת ה"נוגדנים המונוקלונאליים", קבוצה שהשימוש בה קיים גם בממאירויות המטולוגיות נוספות.
הרעיון מאחורי התרופות הללו הוא לאפשר "התבייתות" של התרופה (הנוגדן) על חלבון המבוטא על פני התא הממאיר, המוביל למותו הן באופן ישיר על ידי התרופה, והן על ידי הפעלת מערכת החיסון בעקבות קישור התרופה לתא. ה-Darzalex הוא נוגדן המזהה את החלבון CD38, והמתן שלו בשילוב עם מעכבי פרוטיאזום או תרופות אמונומדולטוריות הוכח כמביא לתגובות עמוקות וממושכות במחלה נשנית.
כל התכשירים הללו מאושרים לשימוש בארץ וניתנים בהתאם להנחיות הסל המשתנות ומתרחבות משנה לשנה.
לוקמיה לימפוציטית כרונית (CLL)
זהו סרטן הדם השכיח ביותר בעולם המערבי. מדובר במחלה שלעתים מכונה "לוקמיה עצלנית" היות ובחלק גדול מהמטופלים ההתקדמות שלה איטית ביותר ולא תדרוש כל טיפול ספציפי.
בחולים אחרים המחלה "פעילה" יותר ועלולה לגרום להגדלה ניכרת של בלוטות לימפה, לירידה במשקל, לפגיעה בשורות הדם התקינות, ולזיהומים חוזרים.
תרופות הנוגדנים המונוקלונאליים שהוזכרו בהקשר של מיאלומה הן בעלות תפקיד חשוב בטיפול ב-CLL, אך כאן הן מכוונות כנגד חלבון אחר, המבוטא על פני לימפוציטים ממשפחת B שעברו את ההתמרה הסרטנית, והוא CD20. תרופת הדגל היא הריטוקסימאב (Mabthera) שאחריה פותחו תרופות חדשות כמו אובינוטוזומאב (Gazyva) או אופאומומאב (Arzera).
נוגדנים אלו ניתנים על פי רוב בשילוב עם תרופות כימותראפיות שונות, עם אחוזי תגובה מצוינים של סביב 80%.
תרופה חדשה וחשובה שנכנסה למערך הטיפול ב-CLL נקראת איברוטיניב (Imbruvica). תרופה זו מפריעה לחלוקת התאים הסרטניים באמצעות עיכוב של חלבון מזרחן בתוך התא הנקרא BTK ובכך משתקת אותות שהתא מקבל לצורך חלוקה בלתי מבוקרת.
התרופה ניתנת ככדור והניסיון המצטבר מראה כי היא נוחה ובטוחה לשימוש. אחוזי התגובה לטיפול מצוינים בין אם היא ניתנת כקו טיפולי ראשון, ובין אם היא ניתנת לאחר הישנות.
חשיבותה גדולה במיוחד עבור חולים שבתאיהם חל שינוי גנטי (הנקרא חסר בכרומוזום 17p או מוטציה ב-P53) הגורם לעמידות לטיפולים כימותרפיים סטנדרטיים. בסל התרופות בארץ היא מאושרת לשימוש בינתיים החל מקו שני והיא רשומה במשרד הבריאות לשימוש גם בקו ראשון בחולים בהם חל השינוי הגנטי הנ"ל.
לטיפול במחלה עמידה נוסף תכשיר חדש המכונה וונטוקלקס (Venclaxta) הפועל במנגנון שונה לחלוטין. התרופה "משיבה על כנה" את תהליך המוות התאי המתוכנן הפגום בתאי הסרטן, על ידי דיכוי חלבונים שתאי הסרטן מייצרים בעודף לצורך עיכוב מותם. תרופה זו בולטת ביכולתה להביא לתגובות עמוקות מאד ומהירות מאד, גם בחולים שהיו עמידים לתרופות רבות בעבר.
לוקמיה מיאלואידית כרונית (CML)
למרות שמה, מחלה זו שונה מ-CLL בכך שברגע שהיא מאובחנת יש להתחיל טיפול, היות וללא טיפול היא תעבור לשלבים אגרסיביים וקשים יותר לטיפול. CML מדגימה בצורה הברורה ביותר איך מחקר בסיסי עקשני מביא לפריצות דרך טיפוליות בעקבות הבנת מנגנונים ביולוגיים.
הזיהוי של שינוי גנטי המביא ליצירת "כרומוזום פילדלפיה" וחלבון מזרחן לא תקין בתאים הסרטניים הביא לפיתוח של מולקולות המעכבות את החלבון הזה, ולהפיכתה של מחלה זו למחלה שהיא למעשה בת ריפוי.
התרופה הוותיקה ביותר בקבוצה זו היא האימטיניב (Glivec) שגם לאחריה פותחו תרופות חדשות, כגון נילוטיניב (Tasigna), דסאטיניב (Sprycel), ופונטיניב (Iclusig). כולן מאושרות לשימוש ובדרך כלל ההחלטה באיזו תרופה לבחור תיעשה בדיון משותף בין החולה והרופא המטפל משיקולים שיכללו בין השאר פרופיל תופעות לוואי ובטיחות של התרופות השונות.
מחלת הודג'קין (Hodgkin's disease)
למחלה זו שני שיאי מופע, אחד מהם בגילאים צעירים. התופעות השכיחות הן עייפות, ירידה במשקל, חום, הזעות ליליות, לעתים יופיעו צברי בלוטות לימפה גדולים ולוחצים.
מחלה זו נחשבת בת ריפוי כבר שנים רבות עם טיפולים כימותרפיים, אך עד לאחרונה לא היה מענה טוב לחולים שמחלתם נשנתה או היתה עמידה לכימותרפיה.
היום ישנם שני תכשירים חדשים הנותנים מענה טוב לקבוצה זו. הראשונה היא נוגדן מונוקלונאלי המצומד לתרופה רעילה, המכוון כנגד חלבון הנקרא CD30 והיא נקראת ברנטוקסימאב וודוטין (Adcetris). היא מאושרת ובסל לשימוש בהישנות מתקדמת, וכטיפול "אחזקה" לאחר השתלת תאי אב עצמיים בחולים בסיכון גבוה להישנות.
התרופה השנייה בקבוצה זו שייכת לקבוצה חדשה ומתפתחת של תרופות המגבירות את התגובה החיסונית הטבעית של הגוף על ידי פגיעה במנגנונים ה"משתקים" שתאי הסרטן מפעילים.
הראשונה שמאושרת ובסל לשימוש במחלה נשנית נקראת ניבולומאב (Opdivo), והיא מכוונת כנגד האנטיגן PD1 על פני תאים "תוקפים" של מערכת החיסון ובכך מגבירה את פעילותם כנגד תאי הסרטן.
לימפומה שאינה הודג'קין (Non Hodgkin's lymphoma)
זהו "שק" גדול של מחלות המתבטאות בהגדלת בלוטות לימפה המפריעה לפעילותם התקינה של האיברים, לעתים קרובות בליווי תופעות סיסטמיות הדומות למתואר במחלת הודג'קין.
מעל 90% מהמקרים מקורם בלימפוציטים B של מערכת החיסון. חלק מהלימפומות הללו "עצלניות" בדומה למתואר ב-CLL, אך חלקן בעלות התקדמות מהירה ואגרסיבית ודורשות טיפול מיידי. הנוגדן המונוקלונאלי מבטרה הוא חלק קריטי מהטיפול במחלות הללו (על פי רוב בשילוב עם כימותראפיה), ונראה כי גם האובינוטוזומאב הולך ותופס מקום גדול יותר בטיפול, בינתיים בעיקר במקרים של הישנות.
גם לקבוצת המחלות הללו הטיפול במעכבי BTK יעיל, ואיברוטיניב מאושרת ורשומה לשימוש במחלה נשנית של לימפומת תאי המעטפת ועוברת הליך של רישום מזורז לטיפול בלימפומת האזורים ההיקפיים שבבלוטות הלימפה.
לוקמיות אגרסיביות (Acute Myeloid leukemia-AML and Acute Lymphoblastic leukemia-ALL)
לוקמיות אלו הן אגרסיביות ודורשות טיפול מיידי. הטיפולים בדרך כלל ממושכים ומורכבים וכוללים בחלק מהמקרים השתלת מוח עצם מתורם. גם בטיפול במחלות אלו נעשה שימוש בתרופות מכוונות מטרה, ונזכיר שתיים מהן.
הראשונה מפעילה את מערכת החיסון בצורה חדשנית כנגד התאים הסרטניים באמצעות יצירת קירבה פיזית בין תאים "תוקפים" של מערכת החיסון לבין התא הממאיר, המובילה להשמדת התא הממאיר.
התרופה היא "נוגדן" מהונדס המזהה מחד את התאים התוקפים ומאידך חלבן המבוטא על פני התא הממאיר. ב-ALL נשנה מאושר שימוש בתכשיר הנקרא בלינטומומאב (Blincyto) המזהה CD19 על תאי הלוקמיה. ב-AML נזכיר תרופה המעכבת חלבון שפעילותו פגומה בעקבות נוכחות מוטציות בגן FLT3.
מצב זה קיים בעד 30% ממקרי ה-AML ובדרך כלל קשור בהתנהגות קלינית קשה. לאחרונה תכשיר בשם מידוסטאורין (Rydapt) אושר על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי למתן בשילוב עם כימותרפיה בחולים הנושאים את המוטציה בחלבון, בעקבות הדגמת שיפור בהישרדות החולים שטופלו בשילוב.
עולם הטיפול האונקולוגי מתקדם בצעדים גדולים לעבר טיפולים מכווני מטרה המבוססים על מחקר והבנת מנגנונים המעורבים בהתפתחות גידולים. כולנו תקווה כי תרופות אלו תמשכנה להוכיח את עצמן לטווח רחוק הן בשיפור היעילות והישרדות החולים, והן בשיפור הבטיחות והפחתת תופעות הלוואי.
ד"ר שמרית רינגלשטיין – הרלב, רופאה בכירה במכון להמטולוגיה והשתלות מח עצם במרכז הרפואי רמב"ם
בשיתוף העמותות אמ"ן וחליל האור
לפנייה לכתב/ת 
