האם כימותרפיה גורמת לסרטן לחזור שוב ושוב?

"הכימותרפיה תלך ותיעלם מהעולם", הכריזו לאחרונה כותרות עיתונים ברחבי העולם בשלל כתבות שמתארות את החזית החדשה שנפתחה בשנים האחרונות נגד מחלות סרטן - רפואה מותאמת אישית ואימונותרפיה. אלא שלצד ההתפתחות של החזית הזאת, הפיתוח של טכנולוגיות הדמיה מתוחכמות הוביל בשנים האחרונות להולדתו של תחום מחקר חדש: מחקרים המתמקדים בהשפעות הטיפולים האנטי סרטניים לא רק על הגידול הסרטני עצמו אלא גם על הרקמות הבריאות בגוף.

התעלומה הגדולה שמנסים מחקרים אלה לפתור, ושעד לאחרונה לא נמצאה לה תשובה, היא מדוע במקרים רבים כל כך חוזר הגידול הסרטני אחרי הטיפול, גם כאשר לכאורה הוא מוכתר בהצלחה.

בתחילת יולי האחרון פורסם בכתב העת ‭Science ‬‭Translational Medicine‬ מחקר חדש השופך אור על התעלומה. החוקרים, בראשות פרופ' ג'ורג' קאראגיאניס מקולג' אלברט איינשטיין לרפואה בישיבה יוניברסיטי בניו יורק, מצאו כי אף שבטווח הקצר הטיפול הכימותרפי מכווץ את הגידולים הסרטניים, הרי שהוא עצמו יכול למעשה לגרום להתפשטות הגידולים ולהפיכתם לקטלניים.

התעלומה של הסרטן. מדוע הוא חוזר?(צילום: shutterstock)

תוך שימוש באמצעי הדמיה מתוחכמים, בחנו החוקרים את ההשפעות של תרופות כימותרפיות ניאו-אדג'ובנטיות (תרופות כימותרפיות הניתנות לפני הניתוח להסרת הגידול במטרה להקטינו) בעכברים עם סרטן שד, בעכברים שהושתלו בהם רקמות סרטן שד שנלקחו מחולות אנושיות וכן ב-‭20‬ נשים החולות בסרטן השד. הם גילו שהכימותרפיה גורמת להיווצרות גרורות על ידי כך שהיא פותחת מעין "כניסות" בכלי הדם, וכך מאפשרת לתאי הסרטן להתפזר במערכת הדם ולהתפשט מהגידול המקורי לאתרים אחרים בגוף.

סביבת גידול לגרורות

רוב מקרי המוות מסרטן מתרחשים כשהסרטן מתפשט ושולח גרורות. פירוש הדבר הוא שהתאים מהגידול הראשוני פולשים לכלי הדם, נסחפים דרך מחזור הדם לאיברים אחרים בגוף ויוצרים שם גידול משני - גרורה.

העובדה שבמצב של גידולים סרטניים כלי הדם חדירים באופן חריג ידועה כבר כמה זמן, אבל מה בדיוק גורם לחדירוּת הזאת וכיצד נוצרות ה"כניסות" בכלי הדם? את השאלה הזאת ניסו אותם חוקרים לבחון במחקרים קודמים על שורות של תאי סרטן השד במעבדה, על בעלי חיים, וכן על 100 חולות בסרטן השד.

ממצאיהם, שפורסמו ב‭2014- ‬ בכתב העת ‭,Science Signaling‬ ובהמשך ב‭2015-‬ בכתב העת ‭,Cancer Discovery‬ הראו שההתפשטות של סרטן השד מתרחשת כששלושה סוגים ספציפיים של תאים נמצאים במגע ישיר: תאי אנדותל (סוג התאים שמרפדים את כלי הדם), מקרופגים פריווסקולריים (סוג של תאי דם לבנים שנמצאים סמוך לכלי הדם) ותא סרטני שמייצר רמות גבוהות של ‭- MENA‬ חלבון המעודד את יכולתו של התא הסרטני לפלוש. האתר שבו שלושה סוגי התאים האלה נמצאים במגע ישיר ויציב נקרא ‭- TMEM‬ מיקרו-סביבה גידולית של גרורות. אתר זה מהווה למעשה את "הכניסה" של תאי הסרטן לכלי הדם.

הופכים לחדירים יותר כשיש סרטן. כלי דם(צילום: shutterstock)

החוקרים מצאו שלגידולים עם מספרים גדולים של אתרי ‭,TMEM‬ כלומר עם מספר גדול של "כניסות", יש נטייה מוגברת לשלוח גרורות לעומת גידולים עם מספר קטן של אתרי ‭.TMEM‬ במחקר הנוכחי הם גילו שהכימותרפיה מגדילה את מספר ה"כניסות" האלה ואת צפיפותן, וכן את הביטוי של חלבון ה-‭,MENA‬ שמגביר עוד יותר את יכולתו של הסרטן לפלוש ומעודדת התפשטות גרורות. יתר על כן, הם מצאו שבחולות שקיבלו טיפול כימותרפי טרום ניתוחי אגרסיבי יותר, הן מספר ה"כניסות" וצפיפותן והן הביטוי של חלבון ה-‭MENA‬ היו מוגברים במיוחד.

רעיון שמזמין השערה

פרופ' תמר ספרא, מנהלת השירות האונקו-גינקולוגי בבית החולים איכילוב, סבורה שהממצאים החדשים מהווים דגל חשוב המצביע על הצורך בהמשך המחקר בתחום. "ממצאים אלה הם בבחינת רעיון שמזמין השערה,שאותה צריך כעת לבדוק לעומק",היא אומרת. "לא רק שהם מספקים הסבר ביולוגי, אלא שסוף-סוף הם מצביעים על סמנים שאותם אפשר למדוד. עם זאת, חשוב להבין שעדיין מדובר בשלב מוקדם של המחקר. המחקרים עד כה נערכו בעיקר במעבדה ועל בעלי חיים וקבוצות קטנות של בני אדם, וכדי שיהיה אפשר לתקפם צריך לבצע מחקרים גדולים יותר בבני אדם, עם חלוקה אקראית לשתי קבוצות, באוכלוסיות מחקר גדולות מספיק ועם זמן מעקב ממושך דיו".

לדברי פרופ' ספרא, השאלה אם לתת לחולות בסרטן השד כימותרפיה טרום ניתוחית נבחנה במחקרים רבים. "בעבר מקובל היה לבצע קודם כל ניתוח, ורק לאחריו לטפל בכימותרפיה", היא מסבירה. "בתחילת שנות האלפיים התחילו לחקור את הרעיון של טיפול טרום ניתוחי, שמטרתו אסתטית - לנסות להקטין את הגידול לפני הניתוח כדי שהשד יהיה פחות מעוות לאחריו. השאלה שהתעוררה, ושלגביה היו דיונים רבי שנים, הייתה האם בטווח הארוך הטיפולים הטרום ניתוחיים האלה אינם גורמים לקיפוח החולה במונחים של הישרדות?

המחקרים, שנערכו בהרבה מאוד נשים, הראו שזה אינו המצב. יתר על כן, נמצא שנשים שאצלן הגידול נעלם כליל לאחר הטיפול הטרום ניתוחי זכו עוד יותר בהארכת חיים. גם בסרטן השחלה הנוהל בעבר היה ניתוח ולאחריו כימותרפיה. לפני כ-15-10 ‬שנה החלו רבים מהאונקולוגים לעבור לכימותרפיה טרום ניתוחית כדי להקל על הניתוח. ואולם עד שלא התפרסם מחקר עם כמה אלפי משתתפות באירופה ומחקר דומה בארצות הברית, שהראו שהנשים אינן ניזוקות מהחלפת השיטה, פרוטוקולי הטיפול בארצות הברית לא השתנו. וזה נכון גם לגבי הממצאים החדשים - אנחנו חייבים לערוך מחקרים גדולים כדי לראות שהרעיון החדש אינו נחות לעומת הקודם, והדברים צריכים להיבדק בזהירות".

תאי הסרטן נסחפים בכלי הדם ויוצרים גידול משני. גרורות(צילום: shutterstock)

פרופ' גיל בר סלע, סגן מנהל המערך האונקולוגי ומנהל ביחידה לטיפול תומך בבית החולים רמב"ם ומזכיר האיגוד לאונקולוגיה קלינית ורדיותרפיה, מסכים איתה. "החידוש במחקר הנוכחי הוא בכך שהוא מצא שלכאורה הכימותרפיה משנה את הסביבה הבין תאית של הגידול ומאפשרת לתאי הגידול לצאת לזרם הדם בקלות רבה יותר. זהו בהחלט ממצא מעניין, והוא חשוב בעיקר בשל העובדה שהוא מגיע ממחקר בעל איכות גבוהה.

"ואף על פי כן, צריך להביא בחשבון שמדובר במחקר מעבדה ולא במחקר קליני. יעילות הטיפולים הכימותרפיים הטרום ניתוחיים במחלות סרטן שונות בוססה במחקרים קליניים רבים. בסרטן השד נמצא שיעילותם זהה לזו של טיפול כימותרפי לאחר ניתוח מבחינת הפחתת הסיכון לטווח ארוך, ואילו בסרטנים אחרים, כמו למשל סרטן הרקטום וסרטן הקיבה, הם ממש שיפרו את ההישרדות של החולים. הנתונים הקליניים האלה הם עובדה שאי אפשר להתווכח איתה, ולא משנה מה יימצא במחקרי מעבדה. השאלה בשורה התחתונה היא היכן עובר האיזון בין העובדה שהטיפול מאפשר אולי יותר שחרור תאים סרטניים, לבין זה שהוא הורג את התאים האלה. העובדה שבפועל אין הבדל בקליניקה אומרת שכנראה ההשפעות החיוביות והשליליות מתאזנות".

חרב פיפיות

אבל מתברר שממצאי המחקר החדש גדולים הרבה יותר משאלת הכימותרפיה הטרום ניתוחית, ואפילו מהשאלה על כימותרפיה בכלל. כאמור, מחקר זה מצטרף לשורה של מחקרים מהשנים האחרונות שבוחנים את השפעת הטיפולים האנטי סרטניים על הגוף בכללותו.

הממצאים המצטברים ממחקרים אלה מצביעים על כך שהטיפולים האלה - בהם לא רק כימותרפיה, אלא גם הקרנות, ניתוחים, ואפילו טיפולים ביולוגיים סלקטיביים וממוקדי מטרה - משפיעים על סביבת הגידול בדרך שבאופן מובנה עלולה לגרום לחזרת הגידול ולהיווצרות גרורות. בנוסף להגברת החדירות של כלי הדם, השפעה זו מתרחשת במנגנון חשוב אחר והוא על ידי הפעלת מנגנוני התיקון של הגוף כנגד הנזק שנוצר בגידול ובסביבתו.

אחד החוקרים המרכזיים המובילים את המחקרים בנושא תגובת הגוף לטיפול האנטי סרטני, שלמעשה יצא עם הפרסום הראשון בתחום לפני כשש שנים, הוא פרופ' יובל שקד מהפקולטה לרפואה בטכניון. "אם ב-‭40‬ השנים האחרונות חשבו שהתא הסרטני מפתח 'עמידות פנימית לטיפול', הרי שהיום אנחנו מבינים שזה אינו הגורם היחיד", הוא אומר. "מנגנון תיקון הנזק הוא גורם לא פחות חשוב, משום שהוא גורם לתאים הסרטניים שלא חוסלו בטיפול להתרבות ולשגשג.

"במחקרים שלנו מדדנו את האקטיביות של תאי סרטן כשהנחנו עליהם פלסמה (נוזל דם) שלקחנו מחולי סרטן לפני טיפול כימותרפי או אחריו. הראינו שכאשר מניחים על התא הסרטני פלסמה של חולה לפני טיפול כימותרפי ישנה אקטיביות בסיסית לתא, אבל כאשר הפלסמה שמניחים על התא הסרטני היא של חולה אחרי טיפול - התא מתחיל 'להשתולל'. זה אומר שיש משהו בדם שגורם לתא הסרטני להיות הרבה יותר אגרסיבי".

איך בדיוק פועלות מערכות התיקון?

"הכימותרפיה היא טיפול רב מערכתי שמשפיע על כל הגוף. היא פועלת להכחדת התאים הסרטניים על ידי פגיעה ביכולת החלוקה שלהם. אבל פגיעה זו איננה ספציפית רק לתאי הסרטן אלא לכל תאי הגוף, כולל תאים בריאים. לכן, מיד לאחר הפגיעה בתאים הבריאים מתחיל לפעול מנגנון התיקון של הגוף כדי לשחזר את התאים האלה ולהחזירם לפעילות. זה נכון לא רק ביחס לטיפולים הכימותרפיים אלא בכל הטיפולים האנטי סרטניים.

גורמת להיווצרות גרורות? כימותרפיה(צילום: Shutterstock)

"במחקרים שערכנו הן בעכברים והן בבני אדם, הראינו שכאשר חולה מקבל טיפולים כימותרפיים, הקרנות או ניתוחים, הגוף מגיב כמו שהוא מגיב לטראומה - הוא מפעיל מיד את מנגנוני התיקון כדי לתקן את הנזק שהטיפול יצר. הבעיה היא שהתיקון הזה הוא חרב פיפיות, משום שהוא תומך לא רק בתאים הנורמליים אלא גם בתאי הגידול הסרטני. הטיפול אמנם מחסל את התאים הסרטניים, אבל גם גורם להפרשת חומרים המקנים לגידול עמידות ומובילים לחזרתו ולהתפשטותו".

במחקר שערך פרופ' שקד ביחד עם ד"ר עפרת ביאר כץ ועם חוקרים נוספים ממכון ויצמן, ואשר פורסם ב-‭2016‬ בכתב העת ‭,The Journal of Pathology‬ הוא גילה שאפילו טיפול סלקטיבי וממוקד מאוד, הפוגע כמעט רק בתאים הסרטניים, מוביל לתגובה של התגייסות הגוף לטובת הגידול הסרטני ומגביר את האגרסיביות של המחלה.

המחקר נערך בעכברים הלוקים במיאלומה נפוצה. העכברים טופלו בתרופה בורטזומיב (וולקייד), תרופה ביולוגית סלקטיבית המשמשת כיום כטיפול העיקרי במחלה. החוקרים מצאו שהתרופה גרמה לתאים מקרופגיים (תאי דם לבנים המשתייכים למערכת החיסון) במוח העצם להעצים את האגרסיביות של המחלה ולהקנות לתאי הסרטן עמידות לטיפול.

מחקרים נוספים שערכו פרופ' שקד ועמיתיו הצביעו על ממצאים דומים גם בניתוחים ובהקרנות. "אנחנו שומעים הרבה פעמים על מקרים שבהם המנתחים מבשרים לחולה שהצליחו להוציא את כל הגידול והשוליים נקיים, ולמרות זאת כעבור שלושה חודשים הסרטן חוזר בצורת גרורות", הוא אומר. "איך זה קורה? במצב של גידול סרטני ישנם לעתים תאי סרטן שמסתובבים במערכת הדם. רובם מתים בשלב מסוים משום שהם אינם יכולים לעמוד בסטרס של מערכת הדם.

"אבל אלה שיישארו ויידבקו לרקמה אחרת יהוו למעשה את ההתחלה של תהליך גרורתי. כשחולה סרטן עובר ניתוח כלשהו, למשל ברגל, גם אם לא מדובר בניתוח שקשור לסרטן עצמו, מערכות התיקון של הגוף נכנסות לפעולה כדי לתקן את הנזק שנוצר מהניתוח. תהליך תיקון הנזק גורם להקשחת רקמת הריאות שלו. ככל שהרקמה קשיחה יותר, כך תאי הסרטן שנותרו במערכת הדם נצמדים אליה ביתר קלות, ולכן התהליכים האלה גורמים להיווצרות גרורות בריאות.

"באחד מהמחקרים שלנו, שנערך עם פרופ' פלג חסון, חן רחמן-צמח וחוקרים נוספים ממכון ויצמן ומכוני מחקר בפינלנד ואיטליה והתפרסם השנה בכתב העת ‭,Cell Reports‬ לקחנו פלסמה מחולי סרטן שעברו ניתוח והזרקנו אותה לעכברים, שלהם הזרקנו גם תאי סרטן. לחלק מהעכברים הזרקנו טסיות שנלקחו מחולים לפני ניתוח, ולחלקם טסיות מחולים שעברו ניתוח.

"להפתעתנו הרבה, גילינומזו שהייתה להם קודם לכן. מצאנו שהסיבה לכך הייתה עלייה של אנזים שנקרא ליזיל אוקסידז ברמתו בדם, שגורם להקשחת רקמת החיבור בריאות וכך מגביר את ההיצמדות של התאים הסרטניים אליה".

מאזן בין ההשפעות החיוביות לשליליות

למרות הממצאים המדאיגים, חשוב לציין שפרופ' שקד, כמו גם יתר החוקרים העוסקים בתחום, אינו מציע לנטוש או להפסיק את הטיפול הכימותרפי או את יתר הטיפולים האנטי סרטניים. בדומה לפרופ' בר סלע, גם פרופ' שקד סבור שהמאזן בין יעילות הטיפולים האלה לבין יכולתם ליצור מצבים פרוגרורתיים הוא הקובע.

כמות הגרורות גדלה פי 150-100. עכברי ניסוי(צילום: shutterstock)

"הטיפולים הכימותרפיים הם עדיין הטיפולים הטובים ביותר שיש לנו כרגע נגד סרטן", הוא אומר. "אבל צריך לזכור שההשפעות שלהם אינן רק נגד התאים הסרטניים אלא גם לטובתם. למרבה הצער, אי אפשר להתכחש לכך שחלק מהחולים אכן מפתחים גרורות לאחר הטיפול, ויכול להיות שהסיבה לכך היא בדיוק אותם אפקטים פרוגרורתיים של הטיפול.

"בסופו של דבר אנחנו מדברים על 'טרייד אוף' בין עוצמת הטיפול לעוצמת התגובה הגופנית. הפעילות של מנגנוני התיקון אינדיבידואלית ושונה מחולה לחולה. אם נצליח לזהות את אותם חולים שאצלם עוצמת התגובה הגופנית לתיקון הנזק תהיה נמוכה, נוכל להביא למצב שבו היחס יהיה לטובת הטיפול ולרעת התגובה, ונגיע לטיפול יעיל שאין עליו 'קנס' בדמות הגברת הגרורות".

פרופ' קאראגיאניס ועמיתיו מציעים ליטול ביופסיה מהגידול לאחר מתן מספר קטן של טיפולי כימותרפיה טרום ניתוחית, ואם תימצא עלייה ברמתם של הסמנים האלה - להמליץ למטופלת לוותר על הכימותרפיה הטרום ניתוחית. "זו אפשרות אחת, אבל היא מורכבת ולא פשוטה", אומר פרופ' שקד. "את מערכות התיקון, או לפחות חלק מהן, אפשר לזהות בבדיקת דם, ואם יהיו לנו בדיקות דם של סמנים כאלה, זה יהיה הרבה יותר פשוט מאשר לקחת ביופסיה. כבר כיום ישנן חברות דיאגנוסטיקה העוסקות ברפואת סרטן מותאמת אישית שמפתחות בדיקות דם כאלה".

"ככל שהידע המדעי מצטבר, הטיפול נעשה אישי יותר ועל בסיס מולקולרי", אומר פרופ' בר סלע. "אם אכן תהיה דרך לאפיין את מצב החולה לא רק מבחינת אפיוני הגידול כפי שאנחנו עושים היום ברפואה מותאמת אישית, אלא גם מבחינת הסביבה הגידולית ועד כמה אנחנו מסכנים אותו בטיפול מסוים - זו תהיה באמת פריצת דרך".

מעבר לבדיקות, החוקרים אומרים שגילוי המנגנונים יוביל לפיתוח תרופות שיחסמו את מנגנוני תיקון הנזק וינטרלו את הפעילות של חלבונים מזיקים כמו ה-‭MENA‬ או של אנזימים כמו ליזיל אוקסידז. לדברי פרופ' שקד, "תרופות אלה יינתנו לחולים במקביל לטיפולים האנטי סרטניים המקובלים, וכך ישפרו אותם ויגבירו את יעילותם".

כימותרפיה בשיטת הטיפול המטרונומי

דרך אחרת שעשויה לשפר את יעילות הכימותרפיה היא טיפול כימותרפי מטרונומי. "כיום נותנים כימותרפיה במינון גבוה מאוד ולמעשה רעיל שמטרתו להרוג כמה שיותר תאים", מסביר פרופ' שקד. "במינון כה גבוה חייבים לעשות הפסקה של שבועיים-שלושה בין טיפול לטיפול כדי לא להרוג את החולה עצמו ולתת לגוף להתאושש. הבעיה היא שבתקופה הזאת מתחילות לפעול מערכות תיקון הנזק, שמאוששות גם את הגידול הסרטני.

כימותרפיה במנות קצובות. טיפול מטרונומי(צילום: shutterstock)

"בתחילת שנות האלפיים יצאו שני חוקרים בסדרת מחקרים שבחנה שיטה אחרת למתן כימותרפיה. הם קראו לה טיפול כימותרפי מטרונומי, משום שבדומה למטרונום, הכימותרפיה ניתנת במנות קטנות וקצובות, אפילו על בסיס יומי, אבל לטווח ארוך. הם מצאו שהשיטה יעילה מאוד נגד הגידולים הסרטניים, אבל ההבנה מדוע היא עובדת אינה ברורה באופן חד משמעי עד היום.

"אחת ההשערות כיום היא שהטיפול הזה מפעיל את מערכת החיסון כנגד הגידול הסרטני. בעקבות המחקרים האלה עלתה השאלה אם הטיפול בדרך הזאת מפעיל אף הוא את מנגנוני התיקון של הגוף, ואנחנו גילינו במחקרינו שלא. זיהינו שהמינונים המאוד נמוכים מצליחים לפגוע בתאים הסרטניים אבל אינם מובחנים על ידי הגוף כיוצרים נזק, ולכן מנגנוני התיקון אינם מתעוררים.

"נכון שהתהליך איטי יותר, אבל עם זאת אנחנו הופכים את מחלת הסרטן לכרונית, ואט-אט מקטינים את גודל הגידול ולא מאפשרים לו להתפתח. בו בזמן איכות החיים של החולים עולה, משום שאין לטיפול כל אותן תופעות לוואי שמאפיינות את הטיפול הכימותרפי במינון גבוה. למעשה, הסרטן הופך להיות כמו סוכרת - מחלה כרונית שהחולה נוטל בה טיפול יומי ויכול להמשיך בשגרת החיים והעבודה שלו".

עד כמה השיטה הזאת נחקרה?  

"השיטה נמצאת כיום במחקרים מתקדמים - שלב ‭ .3 ‬אחת הבעיות המרכזיות בהכנסתה לפרוטוקול הטיפולי היא שלא נערכו די מחקרים קליניים. הדבר נובע בעיקר מהעובדה ששיטת טיפול זו אינה מתבססת על תרופות בפטנט, ולכן חברות התרופות אינן מקדמות את המחקר לגביה.

"המשמעות היא שבתי החולים או רשויות הבריאות צריכים לממן את המחקרים האלה באופן עצמאי. אלה מחקרים יקרים מאוד שיכולים לעלות עשרות מיליוני דולר למחקר, ואין מערכת בריאות שיכולה להשקיע סכומים כאלה במחקרים מסוג זה. לכן ייקח זמן עד שהטיפול הזה יהפוך לטיפול הסטנדרט הקונבנציונלי, אבל אין לי ספק שזה יקרה בסופו של דבר.

"צריך לזכור שהטיפולים האנטיסרטניים ממוקדי המטרה יקרים מאוד, והם הולכים ונעשים יקרים יותר. זה נובע בין היתר מהרגולציה שנעשית נוקשה יותר - מה שאומר מבחינת חברות התרופות שהן צריכות להשקיע יותר משאבים במחקרים קליניים לפני שהתרופות שהן מפתחות נכנסות לשימוש, ולכן יש להן גם פחות שנים ליהנות מהפטנט של התרופה שפיתחו. מבחינת רשויות הבריאות, העלויות היקרות של התרופות החדשות גורמות לכך שמימון תרופות חדשות עבור כל חולה הופך להיות בלתי ריאלי.

"לכן אני מאמין שהשיטה של הטיפול הכימותרפי המטרונומי תיכנס בסופו של דבר לפרוטוקולי הטיפול

הקונבנציונלי, זה רק עניין של זמן".

הכותבת היא בעלת דוקטורט (‭Phd.‬) בתקשורת בריאות וחוקרת באוניברסיטת חיפה