טיפול מותאם אישית בלוקמיה לימפוציטית כרונית (CLL)

בשיתוף העמותות אמ"ן וחליל האור

עולם הטיפול במחלת הסרטן משתנה בשנים האחרונות בקצב מסחרר. השינוי הזה שלו אנו עדים מקורו בהבנה שכל סוג של סרטן מכיל בתוכו בעצם תתי סוגים שונים. כל תת סוג כזה הוא בעל מאפיינים ייחודיים המקנים לו מחד את תבנית ההתנהגות הבסיסית שלו, אך גם את תמונת הרגישות והעמידות שלו לטיפולים השונים.

לפיכך ישנם מצבים שבהם מטופלים שונים עם אותה מחלה, לכאורה, מטופלים בתכשירים שונים המתאימים לפרופיל הייחודי של מחלתם. זה הבסיס של מה שקרוי "רפואה מותאמת אישית".

כמו מחלות סרטן אחרות, כך גם בלוקמיה לימפוציטית כרונית שמעתה נקרא לה CLL. אדם אשר אובחן עם CLL יכול לסבול ממחלה בעלת מאפיינים שונים לחלוטין מאדם אחר שאובחן עם אותה מחלה ממש. נזכיר בקצרה שזהו סרטן הדם השכיח בעולם המערבי, כאשר התאים הממאירים הם תאים של מערכת החיסון מסוג B  - לימפוציטים.

חלק גדול מהחולים אינם סובלים מכל תלונה או תסמין ומחלתם מאובחנת במקרה, כשהם עושים בדיקות דם כלליות ממגוון סיבות, ומוצאים בבדיקות יותר מדי תאי דם לבנים. בירור מעמיק יגלה שרובם הם אותם תאי B שהזכרנו. חולים המאובחנים בשלב מוקדם של מחלתם והם ללא תסמינים, יהיו בדרך כלל במעקב רפואי בלבד ולא יוצע להם טיפול עד שתחול התקדמות.

לעומת זאת, טיפול כן יוצע, על פי רוב, לחולים שאובחנו בשלבים מתקדמים יותר המלווים בירידה בהמוגלובין או בטסיות, ובתסמינים שונים כגון חום או ירידה במשקל.

ייעוץ רפואי אישי(צילום: shutterstock)

טיפול מותאם לחולים באופן אישי

עד לפני שנים לא רבות, ידענו לתת את אותו הטיפול לרוב החולים, עם הבדלים עדינים בין קבוצות של חולים צעירים ללא ריבוי מחלות רקע ובין חולים מבוגרים יותר ומורכבים יותר מבחינה רפואית. ממש בשנים האחרונות מופיעים הניצנים הראשונים של הרפואה המתואמת אישית גם ב-CLL, והעתיד טומן בחובו עוד ועוד אפשרויות כשמתחילים "לפלח" את ה'שק הגדול' שקרוי CLL.

הקהילה הרפואית לומדת ומאמצת שינויים טיפוליים בעיקר ממחקרים קליניים המשווים חלופות טיפוליות בקרב אוכלוסייה גדולה של מטופלים. לעיתים נדירות יותר רשויות הבריאות מאשרות שימוש בתרופות גם כשלא עברו עוד את כל פאזות המחקר הגדולות והרנדומליות אם מוכחת יעילות מעל ומעבר למצופה גם במסגרת מחקרים מצומצמים יותר. זאת על מנת לאפשר גישה מהירה עד כמה שניתן לכלל המטופלים הרלוונטיים.

אז איזו רפואה מותאמת אישית יש לנו כבר היום למטופלים, המבוססת על אותם מחקרים קליניים?

א. חלוקה לפי גיל

אנחנו יודעים לומר שמטופלים מעל גיל 65 יכולים ליהנות משילובים תרופתיים שונים מאלו המתאימים למטופלים שמתחת לגיל 65. שילובים אלו לא פוגעים באיכות תוצאות הטיפול מבחינת תגובה ואורך חיים, אך כן מצמצמים את פרופיל תופעות הלוואי ובכך תורמים למעשה לשיפור אורח החיים. למשל, הוכח ששילוב כימו-אימונותראפי מסוג פלודרבין עם ציקלופוספמיד (כימותראפיות) ומבטרה (נוגדן מונוקלונאלי) טוב יותר משילוב של בנדהמוסטין (כימותראפיה אחרת) עם מבטרה, אך ורק באוכלוסייה צעירה יותר.

באוכלוסייה מעל גיל 65 ההבדל הזה מתבטל ואולי אף מתהפך. גם שילוב של גזייבה (נוגדן מונוקלונאלי חדש) עם כלורמבוציל (כימותראפיה) הוא שילוב מקובל לאוכלוסייה מבוגרת יותר עם ריבוי מחלות רקע, ואף שלא הושווה באופן ישיר מול בנדהמוסטין ומבטרה מקובל לומר שתוצאות הטיפול במישלבים הללו דומות.

ב. חלוקה לפי מהירות השגת תגובה עמוקה

קיימות מספר עדויות שבחלק מהמטופלים כנראה ניתן לקצר בבטחה את משך הטיפול הכימו-אימונותראפי משישה קורסים (שישה חודשים) לארבעה ואולי אף לשלושה קורסים כאלו. ההחלטה תוכל להתקבל לפי בדיקות דם ומוח עצם לאחר 4 קורסים כימו-אימונותראפיים, אם הם ילמדו על היעדר ולו גם שארית מינימלית של תאים סרטניים, מה שקרוי בעגה המקצועית "minimal residual disease (MRD) negativity".

יש היום מחקרים גדולים נוספים פעילים, שתוצאותיהם עדיין לא פורסמו, שבודקים לעומק את האפשרות לשנות את משך הטיפול לפי השגת MRD, גם בשילובים כימו-אימונותראפיים, אך גם בשילובים שאינם כוללים כלל כימותראפיה, אלא כאלו שכוללים רק תרופות "ביולוגיות" כמו נוגדנים מונוקלונאליים, מעכבי חלבונים תוך תאיים, ותרופות המעודדות מוות תאי מתוכנן.

ג. חלוקה לפי שינויים ציטוגנטיים ומולקולריים בתאים

זהו תחום רחב מאד שמצוי בראשית התפתחותו, אך לפיו צפויה להשתנות מפת הטיפולים בשנים הקרובות. כבר היום אנחנו יודעים לומר על סמך העבודות הקליניות הגדולות שפורסמו שיש קבוצה של חולים שמשיגה תוצאות מצוינות עם השילוב הכימו-אימונותראפי FCR אך יש כאלו שלא, ובהם זמן התגובה קצר וההישנות מהירה.

אחד מהגורמים המשפיעים על רגישות זו הוא ה-IgVH mutational status. תא CLL כמו כל תא B בריא עובר ארגון של גנים במהלך התפתחותו, גנים הקשורים ליצירת קולטן שישמש אותו לזיהוי של חלבונים זרים (IgVH). כשאותו תא B הופך לסרטני ו"נתקע" בהתפתחותו, אנחנו יודעים לזהות על פי אותו סידור גנים ייחודי את "טביעת האצבע" שלו.

ישנם תאים שבהם חלו שינויים רבים בסידור הגנים הללו, שנקרא תא עם mutated IgVH וישנם אחרים שעוברים שינויים מעטים יותר, ואלו נקראים unmutated IgVH. חולים עם mutated IgVH מגיבים מצוין לטיפול כימו-אימונותראפי, ואילו קבוצת ה-unmutated פחות, ובאופן משמעותי. אנחנו יודעים שטיפול בדור חדש של תרופות המעכבות חלבונים תוך תאיים בתא ה-B הקשורים בהפעלה וחלוקה שלו, מוחק למעשה את האפקט השלילי שיש לסטטוס ה-unmutated על התגובה לטיפול, ומביא את תוצאות הטיפול למצב דומה לחולים ה-mutated.

ממצאים אלו הביאו לאישור רשויות הבריאות לתת את הטיפול בתרופות אלו (כשתרופת הדגל נקראת Ibrutinib, המעכבת חלבון תוך תאי הקרוי BTK) בקו טיפולי ראשון לחולים הללו מעל גיל 65.

גורם שני המשפיע על יעילות התגובה לכימו-אימונותראפיה קשור בהפרעות גנטיות נוספות בתאים הסרטניים, כשהחשוב בהם הוא הגן P53 היושב על הזרוע הקצרה של כרומוזום 17. פגיעה בו יכולה להיגרם משינוי גנטי (מוטציה) או מחסר של הגן (מצב הנקרא del17p). זהו גן חשוב ביותר שנקרא "גן מעכב גידולים" והוא משתתף בתהליכים תאיים מרובים הקשורים בשליטה על התפתחות גידולים.

אם ישנה פגיעה בגן, התגובה הצפויה לטיפול כימו-אימונותראפי היא ירודה ביותר. גם בקבוצה זו הוכח שהטיפול בתכשירים אחרים, כמו Ibrutinib שהוזכר קודם, או השילוב של מבטרה עם תרופה המעודדת מוות תוך תאי מתוכנן (ששמה Venetoclax) מצמצם את הפער בתגובה לטיפול ובמשך ההישרדות של קבוצת חולים זו, ומשפר אותה באופן משמעותי. תוצאות אלו הביאו לאישור של השימוש בתרופות אלו החל מקו טיפולי שני ומעלה למטופלים עם השינוי הגנטי הזה, כאשר Ibrutinib מאושר כבר מקו טיפול ראשון בחולים הללו.

ד"ר שמרית רינגלשטיין הרלב היא אחראית תחום לימפומה ואפיון תאים במרכז הרפואי רמב"ם 

בשיתוף העמותות אמ"ן וחליל האור